【原】【综述】中枢神经系统的胶质神经元和神经元肿瘤

《Advances in Experimental Medicine and Biology》杂志 2023年7月刊载[1405:253-280.]意大利IRCCS Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna的Matteo Martinoni , Viscardo Paolo Fabbri , Emanuele La Corte,撰写的综述《中枢神经系统的胶质神经元和神经元肿瘤。Glioneuronal and Neuronal Tumors of the Central Nervous System》（doi: 10.1007/978-3-031-23705-8_9.）。

胶质神经元和神经元肿瘤(Glioneuronal and neuronal tumors，GNTs)是一种罕见的肿瘤，由神经和胶质成分组成，常位于颞叶。癫痫是其主要症状，多在成年前确诊。绝大多数GNTs为WHOI级肿瘤，但存在间变性转化和形态。它们与局灶性皮质发育不良的共同联系是公认的，在术前神经电生理和手术规划中应考虑到这一点，因为手术的目的应该是根据解剖电生理结果切除肿瘤和整个致痫区。手术仍然是有症状GNT的基石，而放疗、化疗和新的靶向治疗通常只用于间变性、不可切除或进展中的肿瘤。此外，由于许多GNTs表现出重叠的临床和神经影像学特征，因此特定的组织病理学、遗传学和分子特征的定义至关重要。这些肿瘤的癫痫学、肿瘤学、神经外科和病理学问题要求进行多学科管理。

9.1背景和流行病学

胶质神经元和神经元肿瘤(GNTs)起源于早期胚胎发育过程中形成神经管壁的神经上皮细胞。由神经胶质细胞和神经元细胞混合组成。即使累及整个中枢神经系统(CNS)，大脑仍是最易受累的部位。GNTs占所有原始脑肿瘤的0.1- 1.3% 。颞叶是主要的发病部位(约66%的病例)，但也有其他叶(额叶、枕叶、顶叶)、脑干、小脑、松果体和基底核中发现GMT 。很少情况下，它们可能位于脊髓内。癫痫是主要症状，GNTs在药物难治性癫痫(drug-resistant Epilepsy, DRE)中的患病率为12.6%至56.3% 。因此，过去一些作者提出了长期癫痫相关肿瘤(long-term epilepsy associated tumors, LEATs)这一术语，以统一所有GNTs和其他与癫痫相关的胶质细胞肿瘤，如多形性黄色星形细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤、血管中心性胶质瘤和室管膜下巨细胞星形细胞瘤。然而，GNTs具有不同于所有其他神经上皮肿瘤的特定组织病理学、遗传学和分子特征，并且WHO从未正式接受LEATs这一术语。突触素是一种跨膜糖蛋白，在神经外胚层和神经内分泌组织中均有表达。此外，它不仅在正常的反应性细胞中表达，而且在目前已知的所有已知的GNTs实体中也有表达，如表22.1所示，下面将进行分析。应记住，有时这些实体可能与混合成分有重叠的组织学特征，并且它们可能与皮质发育不良(cortical   dysplasia，CD)(40-80%的病例)和/或海马硬化(2-25%的病例)相关，从而产生一个复杂的致痫网络。这就是为什么致痫灶并不总是与肿瘤本身相匹配，而提倡以癫痫为导向的手术入路。尽管罕见，GNTs也可能发生恶性转变，一些病例已经在文献中报道过。手术治疗GNT (GG、DNET、PLNTY、PGNT和RGNT)，除了不能切除的GNT(弥漫性柔脑膜胶质神经元肿瘤、小脑脂神经细胞瘤、间变性GNT[diffuse leptomeningeal glioneuronal tumor, cerebellar liponeurocytoma,   anaplastic GNTs])外，几乎所有病例的症状和肿瘤学疾病都得到了缓解。

9.2遗传学、免疫学和分子生物学

9.2.1免疫组织化学

对于“神经元和混合神经元-神经胶质肿瘤[“neuronal and mixed neuronal-glial tumor”]”的表征，本文报告了有用的抗体(表9.1)。

9.2.1.1神经元分化标志物

突触素(Synaptophysin)是一种跨膜糖蛋白，在神经外胚层和神经内分泌组织中均有表达。此外，它不仅在正常的反应性细胞中表达，也在肿瘤细胞中表达。

神经元和内分泌细胞的囊泡含有嗜铬粒蛋白A，它是一种神经内分泌分泌蛋白。在肿瘤神经节细胞中表达。NeuN是FOX3基因的产物，作为神经元核抗原在成熟神经元上高表达。这种标志物常在神经细胞性肿瘤中表达，很少在肿瘤性神经节细胞中表达。

9.2.1.2胶质分化标志物

胶质纤维酸性蛋白(Glial fibrillary acidic protein, GFAP)是一种中间丝蛋白，由许多中枢神经系统细胞表达，包括正常和肿瘤性星形胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞。

表9.1神经元和神经元-胶质混合性肿瘤的病理学和分子特征总结。

少突胶质细胞转录因子(Oligodendrocyte transcription factor, Olig2)是由Olig2基因编码的转录因子。该基因主要在大脑和脊髓的受限区域表达，并被公认为决定运动神经元和少突胶质细胞的分化。Olig2有助于确定增殖的胶质成分，但有趣的是它也在神经元病变中表达，如多结节性和空泡性神经元肿瘤(Multinodular and Vacuolating Neuronal Tumor，MVNT)。

9.2.1.3预后标志物

MIB-1 (borstel-1)抗体与细胞增殖相关。它存在于细胞周期的活动期(G1, S, G2，有丝分裂)，在静止细胞中不存在（absent in quiescent cells. ）。在儿童和成人神经节细胞胶质瘤患者中，它与更具进袭性的肿瘤行为相关。

9.2.1.4其他标志物

抗BRAF V600E是针对代表BRAF V600E突变氨基酸序列的合成肽产生的突变特异性抗体。在日常实践中，它定义了携带该突变的肿瘤(神经节细胞胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、年轻人的多形性低级别神经上皮肿瘤和其他类型的肿瘤)[ (ganglioglioma, dysembryoplastic neuroepithelial tumor, polymorphous low-grade neuroepithelial tumor of the   young and others)]，但它也可以作为分子靶向治疗的预测标志物。

CD34是一种跨膜磷酸糖蛋白，最初在造血干细胞中被描述为细胞-细胞黏附因子，但也在许多其他类型的细胞中发现。致痫性脑肿瘤(例如年轻人的多形性低级别神经上皮肿瘤和神经节细胞胶质瘤)与该标志物在肿瘤细胞和邻近皮质组织的分支、不成熟成分中的表达均有很强的相关性。

9.2.2分子特征

RAS-RAF-MAPK和PI3K - AKT-mTOR信号通路失调是神经元和神经元-胶质混合性肿瘤中最常见的分子改变，但它们的存在不能被认为是特定实体的特异性。最近的一篇论文根据其分子特征将胶质神经元肿瘤分为两组:组1，主要特征为具有星形细胞表达表型的神经节细胞胶质瘤样外观和频繁的BRAF V600E突变;以及组2，其特征是具有少突胶质细胞前体细胞表达表型和FGFR1突变的DNET样表现。在下一节将讨论每种肿瘤的更多细节。

9.3组织病理学和形态学

GNTs与弥漫性胶质瘤的鉴别至关重要，因为前者通常预后良好，可通过单纯手术全切除进行治疗。在2016年《世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类》(World Health Organization Classification of the CNS Tumors, Louis等2016)中，“神经元和混合神经胶质肿瘤”一组包括以下在形态学和遗传学上不同的肿瘤(表9.1)。

9.3.1 WHO实体

9.3.1.1中枢神经细胞瘤和脑室外神经细胞瘤

中枢神经细胞瘤(Central Neurocytoma, CN)和脑室外神经细胞瘤(Extraventricular Neurocytoma, EVN)是由被称为“神经细胞(neurocytes)”的小而均匀的细胞组成的肿瘤，它们在组织病理学和免疫表型上表现出神经元分化，因为它们表达神经元标志物，包括突触素和NeuN。它们通常具有低增殖活性，在组织学上符合WHOII级。CN多累及透明隔区，EVN多累及大脑半球。出现罕见的不典型肿瘤，表现为有丝分裂活性增加、微血管增殖和坏死。这些肿瘤的分子特征被越来越多地阐明，特别是自从使用微阵列分析以来:CNs显示出CHRDL2、IGF2、KiSS‐1、CAL2、NTS、NHLH1、RGS16和SCGN等基因的过表达，以及大量的DNA拷贝数改变，而EVN通常以FGFR1-TACC1融合为特征(图9.1和9.2)。

图9.1中枢神经细胞瘤。轴位FLAIR显示左侧中膜水平脑室内低信号肿瘤。钆注射后轴位T1-WI显示肿瘤不均匀强化(b-e)。MRI血管造影证实了病变的密集血管化(c)。在冠状位T2wi上(d)，它似乎与Gallen静脉紧密相连，在透明隔和脑室顶部可以看到轻度的病变周围脑水肿。术后早期注射造影剂后MRI证实肿瘤已切除(f)。

图9.2中枢神经细胞瘤是致密的单形肿瘤，有精细的血管[红色箭头](HE染色，20x)。它们由胞质稀少的均匀小细胞组成，称为“神经细胞”，核周晕[绿色箭头](HE染色，40倍)。肿瘤细胞表达神经元标志物，包括突触素(IHC, 40x)和NeuN。

9.3.1.2小脑脂神经细胞瘤（Cerebellar Liponeurocytoma）

小脑脂肪神经细胞瘤是一种罕见的小脑肿瘤，由Bechtel等于1978年首次描述，以晚期神经细胞分化伴局灶性或弥漫性脂肪瘤样改变为特征。它显示了同形的圆形至卵圆形细胞模式，并有局灶性脂质细胞堆积。据报告，即使已实现全切除，仍有50%的病例复发:相当于WHOII级。20例脂神经细胞瘤的基因分析显示，20%的病例存在TP53错义突变。

9.3.1.3促结缔组织增生性婴儿星形细胞瘤(DIA)和促结缔组织增生性婴儿神经节胶质瘤(DIG)[Desmoplastic Infantile  Astrocytoma (DIA) and  Desmoplastic Infantile  Ganglioglioma (DIG)]

通常发生于6个月以下的婴儿，是一种罕见的肿瘤，由囊性和实性部分组成，通常见于大脑半球浅表。组织学上，这些肿瘤由显著的促结缔组织增生性间质、混合的肿瘤性星形胶质细胞和外观原始的小细胞组成。此外，在DIG病例中，可能有额外的肿瘤神经节细胞。它们相当于WHO I级肿瘤，尽管其神经影像学表现不佳，但通常可通过全切除手术治愈。

9.3.1.4胚胎发育不良性神经上皮肿瘤(DNET)

DNET的特征是所谓的“特异性胶质神经元成分（specific glioneuronal elements）”:轴突由均匀排列的少突胶质细胞样细胞组成的柱状结构，黏蛋白池中漂浮着神经元。三种不同的形态变异已被描述:简单形式(独特的胶质神经元成分)，复杂形式(与星形细胞或少突胶质细胞分化区域相关的胶质神经元成分)和非特异性或弥漫性形式。DNET最常发生于颞叶。它通常是一种皮质内、多结节和缓慢生长的病变，对应于WHOI级。它是继GG之后第二常见的GNT 。FGFR1突变和BRAF V600E常被描述(图9.3和图9.4)。

图9.3左侧颞内侧胚胎发育不良性神经上皮肿瘤轴位FLAIR MRI显示钩骨及海马头部水平高信号异常。病灶内可见囊性成分，在T1和T2-WI上均可见囊性成分(b, c, d)。在T2-WI上，DNET表现为典型的多囊泡性病变(d)。

图9.4胚胎发育不良性神经上皮肿瘤的特征是微囊状外观[红色箭头](HE染色，20x)，轴突柱由均匀的少突胶质细胞样细胞(绿色箭头)包围黏蛋白池[蓝色箭头(he染色，40x)]形成。

9.3.1.5神经节细胞瘤(GC)和神经节细胞胶质瘤(GG)[Gangliocytoma (GC) and Ganglioglioma (GG)]

神经节细胞瘤(Gangliocytoma,GC)和神经节细胞胶质瘤(Ganglioglioma,GG)是由形态异常的神经节细胞组成的分化良好、生长缓慢的肿瘤，有时具有多空泡(multivacuolated)。出现双核细胞(Binucleated cells)。

在GG中，也存在肿瘤胶质成分，类似于毛细胞星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤或罕见的多形性黄色星形细胞瘤。血管周围淋巴细胞袖套、嗜酸性颗粒小体和钙化常见。GCs和GGs最常发生于颞叶，但也可在后颅窝和脊髓等其他部位发现。它们相当于WHO I级(图9.5、9.6、9.7和9.8)。GG是最常见的GNT 。鉴别这些肿瘤与包绕皮质神经元的弥漫性浸润性胶质瘤至关重要。这些肿瘤的分子生物学表现出不同的改变:BRAF V600E突变和其他变异(如p.R506的框内插入)、BRAF融合、KRAS突变、RAF1融合、NF1突变和FGFR1/2改变。

罕见的神经节细胞胶质瘤在胶质成分中表现出间变性特征，包括核异型性、有丝分裂活性、血管增殖和坏死灶(间变性神经节细胞胶质瘤，WHOIII级)。

图9.5左侧颞叶神经节胶质瘤伴颞叶FCDⅰ型和HS(三病)a轴位和d冠状位FLAIR T2 WI, b钆剂注射后轴位T1-WI, c冠状位IR-WI。颞上回的神经节细胞胶质瘤由星号指出。FLAIR T2 WI图像，a、c显示FCDI型和HSI型对应的左侧颞极、钩状核和海马的高信号异常;B-Mode术中超声e显示神经节细胞胶质瘤对应的高回声病灶(星号)。术中超声造影增强(星号)(f)。术后注射钆后轴位T1-WI证实肿瘤切除，左颞叶前内侧切除术。

图9.6右侧颞叶内侧神经节细胞胶质瘤。a对比剂注射后的轴位T1-WI显示在海马头水平有一个小的对比增强结节。b与正常组织和对侧组织相比，病变组织没有过度灌注的证据。c定义为T2-WI和d FLAIR序列高信号的神经节细胞胶质瘤。e右前颞叶内侧切除及肿瘤切除后的T2-WI。

图9.7神经节细胞胶质瘤由结节或分散的单个畸形神经节细胞组成，具有丰富的细胞质、圆形核和核仁(绿色箭头);胶质成分可以混合或地理分离，常与富含胶原的小叶间基质[红色箭头](he染色，20x和40x)。

图9.8神经节细胞胶质瘤:稀疏的异形神经节细胞胞质或膜突触素阳性[红色箭头]，而混合胶质成分显示GFAP反应性[绿色箭头](IHC, 40倍)。

9.3.1.6弥漫性柔脑膜胶质神经元肿瘤（ Diffuse Leptomeningeal Glioneuronal Tumor）

弥漫性柔脑膜胶质神经元肿瘤(DLGNT)是一种罕见的胶质神经元肿瘤，表现为脊髓和大脑的多灶性柔脑膜延伸。就诊时，该肿瘤常表现为与柔脑膜延伸不成比例的小椎管内病变(图9.9)。BRAF: KIAA融合1p缺失是DLGNT的特征。根据甲基化和NGS谱描述了两种不同的亚型:成人型(更具进袭性)和儿童型(可能与WHOI级相关)。

图9.9弥漫性胶质神经元肿瘤:a, b, d T1/T2-WI CISS序列轴位和IR T1-WI MR显示沿小脑叶以及所有脊髓(e, f)的多个柔脑膜下高信号囊性病变，包括幕上(基底池)和幕下池(脚间池，脑桥池)。c增强T1 WI显示柔脑膜的非强化性质和多个柔脑膜下病变。

9.3.1.7乳头状胶质神经元肿瘤( Papillary Glioneuronal Tumor，PGNT)

乳头状胶质神经元肿瘤(PGNT)是一种乳头状结构的低度恶性肿瘤，由扁平到立方的胶质细胞内衬玻璃样血管和神经元细胞、神经细胞以及很少的神经节细胞组成。这种肿瘤非常罕见(0.02%)，通常发生在幕上间隙，通常靠近脑室，但也可能发生在脊髓内(图9.10和9.11)，相当于WHOI级肿瘤。在PGNT中已经有SLC44A1: PRKCA融合的报道。

图9.10乳头状胶质神经元肿瘤:注射钆后的轴位T1-WI显示胸腔髓内肿瘤。矢状位T2 (b)和钆注射后T1，c显示轴内病变从T9扩展到T11。d钆注射后矢状位T1-WI显示椎板切开及肿瘤切除结果。

图9.11乳头状胶质神经元肿瘤是一种低级别肿瘤，具有乳头状结构(红色箭头)，由扁平至立方状胶质细胞(绿色箭头)内衬玻璃样血管(蓝色箭头)以及乳头间隙内的神经元细胞、神经细胞和很少的神经节细胞组成。(HE染色，20x和40x)。

9.3.1.8菊形团形成性胶质神经元肿瘤(Rosette-Forming Glioneuronal TumorRGNT)

菊形团形成性胶质神经元肿瘤(Rosette-Forming Glioneuronal Tumor,RGNT)的特征是小的神经细胞菊形团和类似毛细胞星形细胞瘤的胶质成分。该肿瘤最初在第四脑室被描述，但也可以发生在该区域以外，即半球、松果体区、视交叉和脊髓(图9.12和图9.13)。此外，该实体是PIK3CA、BRAF: KIAA融合、FGFR1突变的第20外显子的WHOI级错义突变。

图9.12第四脑室菊形团形成胶质神经元肿瘤:入院时CT扫描显示第四脑室内边界清楚的圆形出血灶。MR轴位增强前(b)和增强后(c) T1-WI显示病灶自发高信号，无明显强化。在轴位(d)和矢状位(e) T2-WI上，肿块表现为不均匀，边界清楚，与小脑上脚完全连接。f冠状位梯度回波T2* WI序列显示病灶内明显含铁血黄素沉积。

图9.13菊形团形成胶质神经元肿瘤:组织病理学检查显示病变有广泛的出血外渗和含铁血黄素沉积(苏木精-伊红，40X)。b混合在这些区域的胶质神经元肿瘤中，有神经细胞成分形成血管周围的菊形团和假菊形团(苏木精-伊红，200X)。

9.3.1.9 中枢神经系统（CNS）副神经节瘤

中枢神经系统副神经节瘤见于鞍区和脊髓(马尾)。根据WHO分类，副神经节瘤是起源于与节段或侧支自主神经节相关的特化神经嵴细胞的有包膜的良性神经内分泌肿瘤。组成副神经节瘤的统一的主细胞表达神经分化，并形成由支持细胞和精细的毛细血管网包围的紧密巢。副神经节瘤对应于WHO I级(图9.14和图9.15)。

图9.14副神经节瘤:钆剂注射后的矢状位T1WI 显示圆形硬膜内病变。b轴位T1WI和c T2 WI显示马尾神经双侧移位，与神经孔无关。

图9.15脊髓副神经节瘤，圆形到卵圆形的巢状或小梁状细胞，胞质丰富的颗粒状嗜酸性(HE染色，20x)。注意突出的血管网(蓝色箭头)。b细胞突触素弥漫性阳性(IHC, 20x)。

9.3.2新兴实体

9.3.2.1年轻人多形性低级别神经上皮肿瘤(Polymorphous Low-Grade Neuroepithelial Tumor of the YoungPLNTY)

最近描述的一种实体是一种致癫痫性（epileptogenic）肿瘤，通常在年轻人的颞叶中发现，具有少突胶质细胞瘤样模式和CD34表达(Johnson等2019)(图9.16和图9.17)。

图9.16.年轻人多形性低级别神经上皮肿瘤:轴位T2-WI和冠状位FLAIR显示在颞下回水平Labbé静脉(箭头)以下皮质下左侧颞基底部高信号病变(星号)。CT显示与肿瘤对应的轻度低密度(星号)。在IR T1WI上，皮质下定位清晰(d)。注射中位剂量对比剂后，肿瘤没有增强(e)。术后CT扫描证实肿瘤切除(f)。

图9.17多形性低级别青年神经上皮肿瘤(PLNTY)显示少突胶质细胞样模式(he染色，20倍)，显示瘤内异质性，从细胞核均匀小且完美圆形的少突胶质细胞样成分(红色箭头)到细胞核大小变化(绿色箭头)的细胞(HE染色，40倍)。肿瘤细胞弥漫强阳性表达CD34 (IHC, 20x)。

FGFR1和BRAF V600E突变是典型的分子改变。

9.3.2.2多结节和空泡性神经元肿瘤(Multinodular and Vacuolating Neuronal Tumor，MVNT)

多结节和空泡性神经元肿瘤(multiodular and Vacuolating Neuronal Tumor, MVNT)于2016年被添加到GG章节作为临时实体。它是一种多结节病变，最常位于颞叶。由小到中等大小的神经节细胞增生组成，细胞核偏心圆形，多空泡化，胞质相对苍白，嗜酸性。细胞呈结节状排列。在免疫组化分析中，肿瘤细胞显示HuC/HuD、突触素和Olig2阳性染色，NeuN和GFAP阴性染色。最近有报道FGFR2:ZMYND11融合，提示该病变可能是克隆性肿瘤。

9.3.2.3黏液样胶质神经元肿瘤PDGFRA p.k 385突变体（ Myxoid Glioneuronal TumorPDGFRA p.K385-Mutant）

黏液样胶质神经元肿瘤- PDGFRA p.K385-突变体(最初描述为透明隔的DNET样病变)通常累及透明隔。其特征是PDGFRA基因的一种特殊突变，即密码子385由赖氨酸替换为亮氨酸或异亮氨酸(p.k 385 L/I)。然而，这些肿瘤的最有效的治疗方式和临床疗效尚不明确，需要进一步的研究来明确。

9.4影像学和影像组学特征（maging and Radiologic Features）

9.4.1中枢神经细胞瘤和脑室外神经细胞瘤

中枢神经细胞瘤是一种罕见的发生在脑室系统的神经元肿瘤，而脑室外神经细胞瘤是与脑室系统没有任何明显联系的脑实质原发性肿瘤。通常是边界清楚的病变，有时大而复杂的形态。它们通常是囊性和钙化的(>10%)。在平扫CT上，与灰质相比，它们通常表现为等/高密度。在MRI上，它们可能与瘤周脑水肿相关。它们是典型的T2加权像(T2-WI)液体衰减反转恢复序列(FLAIR)高信号和T1加权像(Tl-WI)稍低信号的病变。出血时有报道，在CT和T2* GRE MRI上很容易发现。在注射中位对比剂后，它们可能会有不同程度的增强。(图9.1)。

9.4.2小脑脂神经细胞瘤

主要发生于成人患者，构成后颅窝混合性间叶/神经外胚层肿瘤。脂神经细胞瘤通常在CT上表现为低密度病变，在Tl-WI上主要表现为低信号。在T2-WI和FLAIR上，近88%的病例似乎呈高信号。钆对比后常可见注射斑片状、不规则强化。

9.4.3促结缔组织增生性婴儿星形细胞瘤，促结缔组织增生性婴儿神经节胶质瘤

这些肿瘤通常出现在2岁以内。半球肿瘤通常为伴皮质强化结节的大囊性病变。鞍上区肿瘤通常是较小的实体肿瘤，在T2-WI上呈低信号，钆剂增强均匀。

9.4.4胚胎发育不良性神经上皮肿瘤(DNET)

它们可能表现为边界清楚、楔形、多结节、“多泡状（bubbly）”皮质内肿瘤。然而，有时它们可能与弥漫性低级别胶质肿瘤(GG)相似，可能难以区分。在CT扫描上，它们表现为皮质-皮质下低密度病变，有时伴有颅骨内盘的扇贝状改变。可以指出钙化。在MRI上表现为假囊性、多结节皮质肿块，T1- WI呈低信号，T2-WI呈高信号，无明显占位效应和周围血管源性水肿。当它们涉及多个皮质脑回时，它们可能会皮质边缘出现多肥皂泡表现“巨脑回”外观)（“megagyrus” appearance）。DNETs的多囊性形态较GGs的多见。注射对比剂后，只有不到1 / 3的DNETs增强(图9.2)。

9.4.5神经节胶质瘤和神经节细胞瘤(GG和GC)

神经影像学显示典型的位于大脑半球边缘的实性或囊性或囊实性肿块。肿瘤大小是多变的，即使很少超过3厘米。它们通常缺乏周围血管源性水肿和反映其良性行为的占位效应。在CT扫描中，钙化可能是常见的发现，特别是在实性表现的病变中。表面病变可能在皮质上扩张并重塑骨骼。在MRI上，与脑灰质相比，短TR图像上常表现为低或等信号，长TR图像上常表现为高信号。部分实性GG在T1-WI上表现为高信号肿块，可见大量钙化，类似于T2* GRE区域的“盛开（blooming）”。它们通常在T2-WI上有一些高信号区域。中等剂量对比剂注射后，通常呈中度但不均匀的强化。有时可能呈“环状”，有时可能不存在(图9.5和图9.6)。

9.4.6弥漫性柔脑膜胶质神经元肿瘤

主要见于儿科人群。典型的神经影像学征象是沿小脑叶和脊髓出现的多个不增强的柔脑膜下囊性病变(T1-WI和FLAIR低信号，T2-WI高信号)。可见于柔脑脑膜下，无柔脑膜强化。合并脑积水并不少见。中等剂量的对比增强是间变性的典型表现(图9.9)。

9.4.7乳头状胶质神经元肿瘤(PGNT)

通常发生于年轻人，多累及大脑半球和脑室旁白质。颞叶是最受欢迎的部位，钙化也很常见。在神经影像学上，它们可能同时表现为实性和囊实性。CT扫描呈低密度/等密度。在MRI上，实性病变呈T1- WI低信号，囊性病变呈T1- WI高信号。在T2- WI和FLAIR上肿瘤呈高信号或不均匀。对比剂注射后可见实性部分或囊壁不均匀强化。出血的征象并不少见(图9.10)。

9.4.8菊形团形成性胶质神经元肿瘤(RGNT)

常位于小脑和第四脑室;然而，也有其他部位的病例，如中线结构、颞叶和脊髓。在CT扫描上，这些肿瘤大多呈低密度。MRI可表现为囊性、实性或囊实混合性。多为T1-WI低信号，T2-WI高信号。使用对比剂后，常表现为轻度强化。很少有出血表现(图9.12)。

9.4.9副神经节瘤

大多数见于颈静脉球和颈动脉体(约90%)，而其他部位也可受累，包括松果体和垂体、桥小脑角，以及罕见的脊髓。通常在五、六十岁时表现出来。在T1WI 上表现为低信号或等信号，T2WI上表现为高信号。在脊髓内，边界清楚，硬膜内髓外肿瘤在注射钆剂后强化明显。可以观察到腰椎水平的柔脑膜播散(图9.14)。

9.4.10年轻人多形性神经上皮肿瘤(PLNTY)

这些肿瘤常位于颞叶后/后基底部，被认为是皮质-皮质下病变。CT和MRI均可见囊性成分和钙化，考虑到这些肿瘤边界清楚，在T1-WI、T2-WI和FLAIR上表现为不均匀信号，钙化灶周围被高信号覆盖，呈低信号。注射钆剂后T1-WI上可能有轻微强化(图9.16)。

9.4.11术中超声(IUS)

术中超声是一种有效的低成本技术，指导外科医生在术中识别GNTs。与周围灰质相比，实性GNTs通常表现为边界清楚的高回声病灶。囊性或混合性实性囊性肿瘤多表现为高回声和低/无回声。GNTs的病灶内/周围钙化常表现为病灶内的高回声伴下方的影锥。经超声造影剂注射(CEUS)后，大多数GGs表现为强而均匀的增强(图9.5)。

9.5临床表现

GNTs最常见的临床表现为癫痫，可表现为全面性发作、局灶性发作继发全面性发作，少数可表现为癫痫持续状态。实际上，GNTs是癫痫手术系列中仅次于海马硬化的第二常见病理。一般情况下，在颞侧GNTs中更常见复杂部分性发作均有先兆，而继发性全面性更常见于颞侧外GNTs相关的癫痫。关于GNTs的癫痫发生，目前提出了两种主要假说:前者认为癫痫起源于肿瘤本身，而后者认为它起源于肿瘤周围组织。(b)血脑屏障(BBB)的改变;(c)肿瘤内的炎症或谷氨酸稳态的破坏;(d)离子通道、BBB、细胞间连接和脑网络的改变;此外，已经描述了一种机制来解释BRAF v600e突变型癌蛋白激酶活性与癫痫发作之间的关联。组成型BRAF V600E !MEK !ERK信号通路导致c-MYC的表达，最终刺激REST的表达增加。随后，这导致负责正常神经元功能的mRNA转录显著减少，最终发生难治性癫痫发作。在所有GNT中，脂神经细胞瘤、RFGNT和DLGNT构成了三种罕见的与癫痫相关的实体。

除了癫痫外，GNTs还有许多其他临床表现。由于GNTs通常生长缓慢，位于轴内，靠近皮质的脑肿瘤，即使在极少数情况下(变化范围为0 - 15%，大多数伴有间变性转化或病灶内出血)，它们也通常移位神经元和神经元网络，可能浸润和损伤神经元结构，导致神经功能缺损(即位于脑干、颅神经和脊髓的GNTs)（图9.18）。已经注意到由脑室内GNTs定位或播散引起的梗阻性脑积水。出血性GNT、脊髓GNT和恶变的肿瘤均可出现局灶性神经功能缺损。

图9.18出血性神经节细胞胶质瘤:冠状位T2- WI显示顶叶皮质-皮质下高信号肿瘤病灶，瘤内出血征象呈低信号。b同一病灶在钆剂后T1-WI显示轻度增强。CT扫描证实病灶内出血。d轴位T2-WI显示肿瘤已切除，随访5年未见复发。

9.6治疗方法

目前有症状GNTs的标准治疗是手术，手术对生活质量有积极影响。癫痫的原因是与GNT相关的癫痫，通常对抗癫痫药物(AEDs)耐药，而手术切除致痫区对其极为敏感，80-90%的病例结局良好。从肿瘤学的观点来看，精确的诊断和切除可能有恶性转边的病变是必须的。神经导航、术中超声、术中MRI、术中电监测、术中唤醒手术、荧光引导手术以及弥散张量成像(DTI)虚拟重建白质通路等新技术和新技术代表了外科手术的新工具，有助于最大限度地切除肿瘤，同时降低发病率。术中皮质脑电图在确定致痫灶(GNTs +病灶周围脑区组织)中的应用，似乎很有前景，尽管有几项解释性的警告使其仍有争议。

9.6.1外科干预

手术治疗GNTs是靶向肿瘤控制和无发作的主要治疗方法。在进行任何手术干预之前，应仔细评估以决定最合适的手术方式，即确定仅切除肿瘤就足够了(病变切除术)还是有必要切除病变和周围的致痫区(量身定制的癫痫切除术)。对于颞叶内侧肿瘤(GNTs的常见部位)，有不同的手术入路，包括前颞叶切除术、经侧裂、经皮质、颞下入路和幕下小脑上入路。对于位于颞叶外和颞叶外侧/后外侧区域的GNTs，如果临床和神经影像学检查结果排除了致痫性颞叶累及，则单独的病灶切除术可能提供良好的癫痫发作结局。相反，位于内侧颞叶的肿瘤似乎更容易出现广泛的颞内侧致痫灶，累及内嗅、海马和海马旁皮质;因此，建议进行个体化的癫痫手术，而不仅仅是病灶切除术。提出一种处理算法(图9.19)。

图9.19 GNTs的处理算法。

9.6.2化疗和放疗

虽然缺乏证据，也没有现行的治疗指南，但放疗和/或化疗等辅助治疗主要用于高级别肿瘤，如间变性神经节胶质瘤。尽管对于进袭性GNTs的最佳化疗方案仍有争议，但在一些已发表的病例系列中已经报道了不同的方案，包括根据Stupp方案的标准联合放化疗、二线化疗如PCV(甲基苄肼、洛莫司汀、长春新碱)、伊立替康、贝伐珠单抗和福莫司汀[PCV (procarbazine, lomustine, vincristine), irinotecan, bevacizumab, and fotemustine]。

在脂神经细胞瘤中，应给予患者术后放疗，似可降低完全和不完全手术切除后的肿瘤复发风险。

即使存在肿瘤残留，副神经节瘤术后也不常规进行放疗。临床和影像学随访应持续很长时间，以识别已报告的手术切除后30年仍复发的病例。

9.6.3新的治疗方法

最近，BRAF V600E已被报道为一些肿瘤(包括恶性黑色素瘤、毛细胞白血病、甲状腺癌)和中枢神经系统肿瘤(如毛细胞星形细胞瘤、神经节细胞胶质瘤、多形性黄色星形细胞瘤和乳头状颅咽管瘤)的可靶向突变。此外，BRAF抑制剂在毛细胞星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、神经节胶质瘤和颅咽管瘤的单病例报道中显示出有前景的临床结果。具体而言，使用BRAF抑制剂单药治疗BRAF v600e突变的神经节细胞胶质瘤的病例报道很少（如维莫非尼(vemurafenib)或达拉非尼(dabrafenib)），显示出积极的持续应答。为了克服对RAF抑制剂单药治疗耐药的常见情况，有一些关于RAF和MEK抑制剂联合应用于GGs的报道。有两例携带BRAF V600E突变的儿科促纤维增生性婴儿星形细胞瘤(pediatric desmoplastic infant astrocytoma, DIA)的病例报告，在常规治疗后复发，分别使用BRAF抑制剂单药治疗(维莫非尼)和BRAF-MEK抑制剂联合治疗(达拉非尼和曲美替尼)成功治疗，表现出良好的临床和影像学缓解。未来的临床试验需要阐明CNS肿瘤(如GG、PXA和PA)的BRAF V600E突变是否将从BRAF靶向分子治疗中获益。

KIAA1549-BRAF融合代表了PA和DLGNT中常见的ⅱ类BRAF突变。MAPK下游通路的激活与BRAF V600E激活突变机制不同，因为它是二聚化信号。因此，表达这种BRAF融合并接受BRAF抑制剂治疗的肿瘤可能具有矛盾的MAPK激活。一项临床前研究评估了第二代选择性RAF抑制剂PLX PB-3的疗效，该抑制剂可以解决这些下游靶点，并且很少在BRAF融合表达细胞中诱导矛盾的MAPK激活。目前尚未批准GNTs中靶向FGFR突变的个体化药物治疗，但临床前研究采用了新的抑制剂分子，这些抑制剂在靶向FGFR通路方面显示出有前景的结果。

9.7随访和预后

手术切除GNTs可以保证最好的肿瘤学和癫痫学结果。近80%的GNTs和耐药性癫痫患者在手术后无发作。据报道，药物反应性癫痫的发作结局(98%)优于DRE(88%)。另一方面，在停药后，几乎50%的药物反应性癫痫患者获得无发作，而DRE患者只有30%。癫痫发作后的早期干预与较好的癫痫结局相关，而较长的癫痫持续时间与神经心理缺陷的发展相关，尤其是在较小的儿童(4岁以下)。根据我们的经验，如果通过术前检查排除了更广泛的致痫灶，颞外和颞外侧GNTs可以从单纯病灶切除术中获益。相反，颞内侧GNTs引起的癫痫似乎从颞内侧结构的切除(即前内侧颞叶切除术)中获益更多，因为颞内侧GNTs和FCD或HS经常共存(可能达到40%的病例)。在这些病例中，致痫灶比肿瘤更大，并累及海马-海马外环路。DLGNT解剖分布广泛，手术切除难度大。此外，间变伴核分裂和增殖活性增加的特征在DLGNT中并不少见。

9.8结论

GNTs是一种罕见且具有挑战性的神经病理学疾病。术前进行神经系统和神经影像学检查，根据不同的手术策略选择合适的手术方式，可获得最佳的术后效果。对于无症状且无强化的GNTs可考虑行影像学随访，但对于有症状的GNTs应早期手术治疗，以改善癫痫发作和认知结局，减少疾病的心理和社会影响，避免罕见但可能的恶性转变。正确的诊断对于鉴别GNTs与其他胶质肿瘤以及正确选择可能的辅助治疗至关重要。因此，应系统地使用BRAF、1p19q、IDH1和CD34等生物标志物。