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CAR-T治疗是当下热门的肿瘤治疗手段，在多发性骨髓瘤中的应用也越来越多。那么，CAR-T的治疗机制是什么？在多发性骨髓瘤中的疗效如何？今天我向大家简单介绍一下。  CAR-T治疗机制 多发性骨髓瘤的常规治疗是由三大支柱构成的：免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺、泊马度胺）、蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、伊沙佐米、卡非佐米）及单抗（达雷妥尤单抗、伊沙妥昔单抗、埃罗妥珠单抗等）。此外，还有研发的一些新药，比如双抗、抗体偶联药物（ADC）、选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂等。目前，在多发性骨髓瘤治疗领域，CAR-T治疗未来可期。CAR-T的全称为嵌合抗原受体-T细胞疗法，准确地说，CAR-T不是一种药物，而是一种基于免疫学的治疗方法。 说到免疫疗法，就不能不稍微普及一下有关免疫学的知识，以便进一步理解CAR-T的作用机制。每个人与生俱来具备两套免疫机制，或者叫做免疫防线。第一道防线叫做固有免疫系统，是生物体在长期进化和个体发育过程中形成的一种非抗原特异性的天然防御功能，包括体内的巨噬细胞、树突状细胞、γδΤ细胞、NK细胞、补体、细胞因子等。第二道防线叫做适应性免疫系统，包括T细胞和B细胞，T细胞又叫做细胞免疫，B细胞叫做体液免疫。适应性免疫应答是机体受抗原刺激后，特异性T、B细胞识别抗原发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，表现出一定生物学效应的全过程。T细胞和B细胞不但能够围剿和清除外来侵犯者和自身恶性病变，还具有记忆功能，当发现已经出现过的异常情况时自动启动，发挥免疫功能的作用[1]。 CAR-T就是利用人体T细胞的免疫功能，采集患者的T细胞，在体外进行基因编辑和扩增，让T细胞能够主动识别和清除恶性肿瘤细胞。然后，将人工改造过的T细胞回输到患者体内，让其发挥作用[2]。   CAR-T治疗在多发性骨髓瘤中的应用 目前，CAR-T主要用于治疗恶性血液病，包括多线复发难治的多发性骨髓瘤。同时，在实体瘤治疗领域也有很多研究正在探索。多项临床数据显示，CAR-T治疗多发性骨髓瘤疗效比较突出，客观反应率（ORR）、完全缓解（sCR/CR）率，无进展生存（PFS）率都有不俗的表现。不过，目前的CAR-T只能缓解病情，仍然不能达到治愈的效果[3-6]。 CAR-T治疗也有风险，比如CAR-T治疗最常见的并发症细胞因子释放综合征（CRS），主要是由于短时间CAR-T的大量扩增导致细胞因子大量释放，使患者出现发热、低血压，甚至脏器衰竭等症状。其他副作用还有免疫效应相关神经毒性综合征（ICANS）、血细胞减少症、低丙种球蛋白血症和感染等不良事件。不过，上述副作用一般是可控的[2]。 在治疗多发性骨髓瘤方面，中国食药监局（NMPA）已经批准一款靶向BCMA的CAR-T产品上市。目前，全世界500多个CAR-T研究项目，大多数为中、美所涵盖。CAR-T存在的主要问题，除去前面提到的副作用以外，成本居高不下是难点之一，120万元一针让大多数人望而却步。究其原因在于“私人订制”的成本居高不下。制备时间比较长，需要20-30天。受到CAR-T脱靶、T细胞耗竭、肿瘤细胞基因突变等因素制约，部分人仍然会复发。同时，CAR-T治疗后持续追踪的时间还不够长，需要获得随访时间更长的大样本数据支持。 针对上述问题，研究者正在开发通用型CAR-T，就是采集健康人的T细胞来制备CAR-T，实现“现货型”。同时，优化制备方案，大幅度压缩成本，在CD19、BCMA等靶点的基础上继续探索新的治疗靶点。除去我们已知的CAR-T，自体造血干细胞移植+CAR-T、TCR-NK、TCR-T、CAR-NK、CAR-M等也是当前热门的研究项目。免疫疗法的兴起，提示我们肿瘤治疗从追求更强大的药物疗效、更精准的靶点，到回归人体自身的免疫系统，调动自身免疫力来清除肿瘤细胞，达到治愈或者长期的无进展生存。  多发性骨髓瘤治疗水平将不断突破 人类对自然界的认识，是一个漫长的过程。自从19世纪40年代多发性骨髓瘤被医学界确认以来，长期以细胞毒性药物治疗为主，直到上个世纪末，以沙利度胺为代表的免疫调节剂、以硼替佐米为代表的蛋白酶体抑制剂问世，多发性骨髓瘤治疗领域进入了全面加速发展期，骨髓瘤治疗的疗效不断提升，患者生存期显著延长，有学者甚至提出“功能性治愈”的概念。随着药物代际的迅速更替，单抗、双抗、抗体偶联、选择性核输出蛋白抑制剂等药物的加入，骨髓瘤治疗迎来了历史上的“井喷”时期。 我们有理由相信，随着血液学研究的不断深化，特别是CAR-T疗法的加入，患者治疗后获得严格完全缓解（sCR）即MRD阴性的机会将越来越多，人类会越来越接近治愈多发性骨髓瘤的终极目标。   辛少华会长（网名:半瓶堂）
参考文献： 1. 李伟毅，鲍春德主编.免疫系统[M].上海：上海交通大学出版社.2010年. 2. Larson RC, Maus MV. Recent advances and discoveries in the mechanisms and functions of CAR T cells. Nat Rev Cancer. 2021;21(3):145-161. 3. Mailankody S, Matous JV,Chhabra S, et al. Allogeneic BCMA-targeting CAR T cells in relapsed/refractory multiplemyeloma: phase 1 UNIVERSAL trial interim results. Nat Med. 2023Feb;29(2):422-429. 4. ZhangM, Wei G, Zhou L, et al. GPRC5D CAR T cells (OriCAR-017) in patients with relapsedor refractory multiple myeloma (POLARIS): a first-in-human, single-centre,single-arm, phase 1 trial. Lancet Haematol. 2023 Feb;10(2):e107-e116. 5. Wang Z, Chen C, Wang L, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy for multiple myeloma. Front Immunol.2022 Dec 22;13:1050522. 6. ParikhRH,Lonial S. Chimeric antigen receptor T‐cell therapy in multiplemyeloma:acomprehensive review of current data and implications for clinicalpractice.CA Cancer J Clin. 2023;1‐11. 【END】 |
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