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作者：陈建明 编辑：吴 迪 审核：苗润祥 陈建明   接上文：  2016年我国复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）诊治专家共识将复发性流产定义为：3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失。但大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近。  2017年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）的最新定义：反复妊娠丢失（recurrent pregnancy loss，RPL）又称反复自然流产（recurrent spontaneous abortion，RSA），是指2次或2次以上孕周在24周之前的妊娠丢失。
反复流产发病原因众多，既可能是单一因素、也可能是混杂的多因素。反复流产病因主要包括遗传因素（夫妻染色体异常2%-5%）、生殖道解剖结构异常（7%）、内分泌紊乱（8%-12%）、生殖道感染（4%）、免疫及血栓性疾病等因素（50%-60%），其他还有男性因素、环境因素、精神因素、药物因素、不良生活习惯、营养状况及不明原因反复流产（unexplained recur-rent spontaneouse abortion，URSA）。不明原因反复流产中约80%与免疫学因素相关。 反复流产的诊断为排除性诊断，病因检查和治疗费用较高。中国地域辽阔，经济发展不平衡，对反复流产患者病因检查和保胎用药应遵循因地制宜、量力而行、规范检查和适度治疗的原则。根据不良孕产史、流产次数、经济条件、检查技术、酌情选择检查项目，尽可能做到病因清楚，诊断准确。
孕后根据既往流产病史、流产病因，孕后阴道超声、绒毛膜促性腺激素（HCG）、孕酮（P）、雌二醇（E2）、免疫和凝血等检查，横向及纵向综合分析，准确判断胚胎发育情况，恰当选择保胎药物，力争做到精准检查、精准诊断、精准用药、精准保胎。 为了推广普及反复流产与精准保胎事业，规范反复流产病因检查、诊断和治疗，我将反复流产与精准保胎理论知识按临床需要编排为以下篇章，供同行参考使用。
本期内容：早孕期激素3项检测结果精准解读 无论是普通早孕、还是有过自然流产史的孕妇，都要根据病史和早孕期检查需要，选择HCG、P、E2、甲功检查；对有过自然流产史尤其是多次自然流产者，孕后应根据以往流产原因、流产孕周等，做以下检查：阴道超声、血清HCG、P、E2、促甲状腺素（TSH）、D-二聚体（DD）、蛋白S（PS）、抗心磷脂抗体（ACA）、β2糖蛋白1-抗体（β2-GP1-Ab）、狼疮抗凝物（LA）、抗核抗体（ANA）抗可提取性核抗原抗体（抗ENA抗体）谱、抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、肝肾功能、血常规、传染病检查等，做到精准检查、精准诊断。
早孕激素3项及超声检查在早孕期不同周数有各自不同的参考标准，医生应熟记孕期常用监测指标的参考值，对检查结果和孕期临床表现综合评估，分析判断胚胎发育情况，根据个体特征的差异，制定有针对性的、个性化的保胎方案，恰当地、准确的选用保胎药物及剂量，准确地掌握保胎疗程，力争做到做到精准诊断、精准保胎。保胎治疗期间应根据超声检查和实验室检验如激素3项、DD、免疫检查、阴超等结果实施个体化保胎治疗，适时调整治疗方案，避免保胎治疗不足或过度保胎治疗，提高保胎成功率。  如何准确解读内分泌、自身免疫、凝血功能等各种纷繁杂多的检查数据，恰当选择保胎药物品种和剂量，为精准用药、精准保胎奠定良好基础。以下就早孕激素3项检验指标解读如下。 一、绒毛膜促性腺激素  完整的人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）是胎盘绒毛膜的合体滋养细胞合成的糖蛋白激素，极少量由细胞滋养层产生。其主要功能就是刺激黄体，有利于雌激素和孕激素持续分泌，以促进子宫蜕膜的形成，使胎盘生长成熟。 妊娠后，滋养层来源的HCG可使黄体免于溶解，使月经黄体成为妊娠黄体，增加甾体激素的分泌，支持胚胎发育，维持妊娠。促进雄激素转化为雌激素，刺激孕酮形成。抑制植物血凝素对淋巴细胞的刺激作用，吸附在滋养细胞表面，保护胚胎滋养层免受母体淋巴细胞攻击，具有抑制免疫反应的作用。刺激胎儿睾丸分泌睾酮，促进男性性分化。可与母体甲状腺细胞的促甲状腺激素受体（TSHR）结合，刺激甲状腺活性。
血β-HCG是诊断早期妊娠最常用的方法。受精卵滋养层形成（受精后第6日）时，开始分泌微量HCG，受精后10日能在母血中检出。受精卵植入1周内，血清β-hCG水平从5IU/L上升至50IU/L，排卵后14日约100IU/L。妊娠早期血β-HCG快速升高，倍增时间大约为1.4-2.2天，倍增速度可帮助判断胚胎丢失风险。β-HCG水平达到 6 000-10 000IU/L时，β-HCG上升速度开始减慢。β-HCG＞10000IU/L时，大约每天增长3000IU/L。妊娠8-10周β-HCG达到高峰，为100 000-200 000IU/L或更高，约10日后（约1-2周）逐渐下降。中、晚妊娠时，β-HCG浓度约为高峰时的10%，在妊娠20周下降到最低值，持续至分娩。产后β-HCG明显降低，分娩后若无胎盘残留，约在产后2周内降至正常水平。自然流产、异位妊娠时，β-HCG水平通常低下。
当初始β-HCG水平低于2 000IU/L时，若为正常宫内妊娠，48小时的β-HCG水平多数倍增；若阴超见到宫内孕囊1-2mm时，48小时β-HCG水平增幅＜50%，β-HCG水平仍未达到2 000IU/L，提示β-HCG增长缓慢，胚胎可能停止发育。 β-HCG增长过快，提示双胎或葡萄胎。自然流产、异位妊娠时，β-HCG水平通常低下。完全流产时，β-HCG水平明显下降，48小时β-HCG水平下降超过50%。 若β-HCG水平正常翻倍上升，当β-HCG水平达到1 800-2300IU/L时，阴道超声检查可100%显示宫腔内孕囊，此时宫内液性暗区直径约3-5mm。腹部超声晚于阴道超声4-7天显示宫内孕囊，当β-HCG水平达到6500IU/L时，腹部超声检查能显示宫内妊娠，宫腔内可见2-4mm液性暗区（孕囊）。 β-hCG＞7500IU/L时，经阴道超声可显示卵黄囊，孕早期卵黄囊直径3-5mm。 β-hCG30000-50000IU/L时，经阴道超声可显示2-4mm胚芽和胎心搏动。
在人工受精后第16-18天，若β-HCG水平可达到300IU/mL，获得活胎机会有88%；若β-HCG水平＜300IU/mL，获得活胎机会降低为22%。
异位妊娠时，β-HCG值通常比正常妊娠时低。动态测定β-HCG，若无阴道流血，48小时β-HCG上升少于50%，或血β-HCG下降缓慢，半衰期大于1.4天，异位妊娠风险增大。如β-HCG＞2000IU/L，无阴道出血，阴道B超未在宫腔内探到孕囊，多数为异位妊娠。
非妊娠期出现HCG，提示存在直接或异位分泌此种激素的肿瘤，如葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、卵巢未成熟畸胎瘤、卵巢无性细胞瘤、卵巢腺癌、下丘脑绒毛膜瘤、肝胚胎瘤、肝癌、肠癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌等等。 孕早期，β-HCG上升速度减慢，选择皮下注射低分子肝素，100-200IU/kg/d，β-HCG上升正常后减量或停药。低分子肝素具有抗凝、抗血栓形成，抑制自然杀伤细胞（NK细胞），调节母胎界面细胞因子向保护型因子转化；低分子肝素与不良自身抗体结合，抑制抗体对胚胎的损伤；低分子肝素可以提高滋养细胞增殖及抗侵扰能力，减少滋养细胞凋亡，提升HCG水平。
HCG明显上升缓慢，选择隔日皮下注射重组人粒细胞刺激集落因子(GM-CSF)，每次150-200ug；每次注射前复查血常规，血白细胞计数＜25×109/L可再次注射；如血白细胞计数＞25×109/L，推迟1天皮下注射；连续3次复查血白细胞计数明显＜25×109/L，可减少复查次数。 GM-CSF作为一种免疫调节因子，可以抑制蜕膜NK细胞与淋巴细胞激活杀伤细胞的细胞溶解功能，以及诱导Th2反应。GM-CSF不仅参与母体免疫耐受，还调节胚胎的正常发育，其水平显著降低可引起胚胎丢失。 GM-CSF促进胚胎的植入及生长，增加反复移植失败患者胚胎着床率；GM-CSF可阻止胎盘滋养细胞的凋亡，刺激滋养层细胞生长，促进HCG的分泌。 GM-CSF增强孕早期调节性T细胞免疫耐受的发生。 GM-CSF降低35岁以上不孕妇女生化妊娠的发生率，提高大龄女性胚胎着床能力。 难免流产患者血清GM-CSF水平显著低于正常妊娠妇女，提示GM-CSF在妊娠维持中可能起保护作用，GM-CSF水平降低至一定水平将导致流产发生。 GM-CSF的使用对新生儿体重无明显的影响。没有任何文献报道使用GM-CSF后对新生儿造成畸形、染色体异常及影响新生儿远期的发育及生活质量。 二、孕酮 孕酮（progesterone，P）是维持妊娠的重要激素，妊娠期P来源于妊娠黄体和滋养层。妊娠6周前，血清P由卵巢妊娠黄体产生；妊娠第7周后，逐渐过渡到由胎盘合体滋养细胞分泌；妊娠8-12周，随着胎盘形成，孕酮由妊娠黄体逐渐转化为胎盘分泌。黄体是妊娠10周内P的主要来源，妊娠7周前切除黄体，可引起流产。 P对孕卵着床建立适宜的子宫内膜环境，提高子宫内膜容受性。P在早孕阶段建立充分恰当的免疫环境发挥着重要作用。通过促进母-胎界面 CD56 淋巴细胞分泌P诱导封闭因子（PIBF），促进母-胎界面的免疫耐受，阻止母体免疫排斥作用，防止胚胎排斥以及流产的发生。P能提高子宫平滑肌兴奋阈值，降低子宫平滑肌肌张力，抑制子宫平滑肌自发性收缩，降低子宫对缩宫素的敏感性，保持子宫肌层静止，减少子宫收缩，从而维持妊娠。P使子宫颈口闭合，使胚胎及胎儿在子宫腔内安全生长。
黄体分泌的孕激素，其内分泌及免疫的调节作用，对于妊娠的建立与维持有至关重要的意义。黄体功能不足引起孕激素水平降低，一方面导致妊娠蜕膜反应不良，影响胚胎发育；另一方面使子宫平滑肌易激惹，导致流产。但是，妊娠黄体的分泌功能一方面依赖排卵后黄体的形成和正常的分泌，一方面在妊娠确立后依赖绒毛滋养叶细胞分泌的HCG的刺激作用。因此，早孕期低孕酮水平可能反映的是胚胎不正常着床状态，比如着床位置的异常如异位妊娠，比如着床后胚胎发育异常、是否存活等。 P随妊娠时限增加而增加，在妊娠10周前，血清P水平维持在相对峰值水平；在妊娠10周后，孕酮水平缓慢上升直至孕足月。
足月妊娠时，孕酮水平可上升至400ng/mL，分娩结束后24小时内P值迅速减退至微量。 临床上P值可以作为早期流产的指标以及流产治疗过程中补充黄体酮的监测指标。早期妊娠P浓度降低提示黄体功能不全或胚胎发育异常，或两者兼而有之，但有10%的正常妊娠妇女血清孕酮值低于 24.92ng（79.25nmol/L）。 血清孕酮水平能较好预测胚胎预后。以单项指标评估，血清孕酮水平≥25ng/mL，提示胚胎存活机会大；血清孕酮水平≥60ng/mL，提示胚胎存活机会非常大。血清孕酮水平≥60ng/mL，预测正常妊娠的敏感性为96%，特异性为95%，阳性预测值为85%。当孕囊平均径线＞20mm，但未见胚芽时，以血清孕酮水平25ng/mL为界，预测胚胎存活的敏感性可达到100%，特异性为40.2%。
妊娠后，孕酮水平连续下降，流产的可能性大。P＜15ng/mL，提示胚胎发育不良；血清P水平＜5ng/mL，预示胚胎停止发育的概率极大。 注射20mg黄体酮后24h，血清P浓度平均增长约7ng/mL（22.26nmol/L），使用微粒化黄体酮胶囊200mg，24h后血清P平均增长7-10ng/mL。口服地屈孕酮后不改变原血清P水平。根据血清P水平给予恰当的孕激素补充。
补充孕酮后，虽然血清孕酮水平未能升高，但却提高了血清PIBF的浓度，说明补充的孕酮通过结合孕激素受体来刺激PIBF的产生，从而增加了母体对胎儿的容受性，减少流产的几率。 三、雌激素 雌激素分为雌酮（estrone，E1）、雌二醇（estradiol，E2）及雌三醇（estriol，E3）。非孕期，雌激素主要由卵巢产生，以E2的活性最强，对维持女性生殖功能、第二性征具有重要作用。 雌激素是妊娠建立和成功的最重要基础之一。雌激素与许多因素有关，影响妊娠全过程，包括产后。雌激素对母胎循环构建，血管形成，子宫内膜增生、分泌、蜕膜化过程，母体外周血管顺应性，凝血机制，血栓和血流状态等均有重大影响。雌激素在妊娠中主要与胎盘血管重铸，蜕膜血管重塑，母胎循环构建密切相关。雌激素在妊娠早期主要来源于卵泡、黄体及妊娠黄体，腺内生成的雌激素决定妊娠早期的成败。雌激素来源于雄激素，雄激素来源于孕激素，这一通路，是不断被芳香化的过程。
妊娠初期，随HCG水平升高，母体卵巢黄体可维持产生雌激素。P和E2水平反映优势卵泡的质量和卵巢黄体功能。E与P的作用密切相关，只有在E存在的前提下，P才能发挥其应有的生理效应。雌激素受体（ER）的表达差异很可能影响E的反应和妊娠的结局。由于E水平低，抑制蜕膜组织中孕激素受体（PR）的产生，即使P水平正常也不能发挥其应有的生理效应，导致蜕膜发育差、胚胎营养不良而死亡或流产。
妊娠初期E2水平＞自然周期卵泡成熟时的E2水平（大于300pg/mL），E2水平随孕周大小逐渐升高。至妊娠7周，母体卵巢产生孕酮和雌激素的功能明显下降，雌激素的产生由黄体过渡至胎盘，此期，血液中超过50%的雌激素可由胎盘产生。妊娠10周后，雌激素由胎儿-胎盘单位合成。胎盘可利用血液中甾体前体，通过母体、胎儿肾上腺合成大量雌激素。近足月，正常妊娠处于高雌激素状态，妊娠最后几周，每天由合体滋养细胞产生的雌激素不少于1000倍排卵卵巢所产生的雌激素。雌三醇为非孕期的1000倍，雌二醇、雌酮约为非孕期的100倍。
雌激素水平不足者，选择戊酸雌二醇（补佳乐）或芬吗通（雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片）中的17β-雌二醇口服，每天1-6mg不等。E2明显偏低者，可以选择17β-雌二醇阴道置入，每晚0.5-1mg。 服用戊酸雌二醇1mg，4-9小时达到雌二醇的最高血清浓度，约为15ng/L，服药后24小时内雌二醇浓度下降至约8ng/L。多次给药后雌二醇浓度平均值在15ng/L（最低水平）-30ng/L（最高水平）之间。如经阴道给药，戊酸雌二醇不能脱戊酸，吸收少，故仍建议口服给药。 芬吗通（雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片）1/10剂量，白片内含17β雌二醇1 mg，灰片内含雌二醇1 mg和地屈孕酮10 mg。2/10剂量，红片内含雌二醇2 mg，黄片内含雌二醇2 mg和地屈孕酮10 mg。 17β雌二醇1mg口服，4小时血药浓度可达峰值，24小时达稳态，平均血药浓度为28ng/L，最小浓度20ng/L，最大浓度54ng/L。阴道放置吩吗酮白色片（1mg17β雌二醇）后，E2血药浓度高达589.65ng/L。 四：补充雌孕激素原则 雌孕激素补充要遵循缺什么、补什么；缺多少、补多少的原则，定期复查激素，及时调整剂量。
激素补充切忌过量。妊娠期暴露于过高的天然或者合成雌激素水平，都可能增加女胎日后罹患乳腺癌的风险。在早孕期暴露于雌激素的女性，乳腺癌的发生率高于晚孕期暴露于雌激素的女性，而暴露于孕激素的时机并未影响这一风险。 参考文献
陈建明 2020年3月12日 下一节： 精准保胎系列之四——早孕期超声检查结果精准解读（2020版） |
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