慢性肾脏病患者血脂异常的降脂用药

慢性肾脏病（CKD）

是肾脏出现损伤或功能异常持续3个月以上，其易合并脂质代谢紊乱，并促进动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的发生，CKD 3-4期者为ASCVD高危人群。血脂异常通常指血浆中胆固醇、甘油三酯（TG）升高，泛指包括低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）等的血脂异常。血脂异常是可促进CKD进展，为介导CKD肾动脉粥样硬化、肾间质纤维化、心脑血管病变、靶器官损害的主要危险因素[1-3]。CKD者血脂异常为TG升高明显，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低、中间型及小而密的LDL（sdLDL，LDL亚组分，可能有更强的致动脉粥样硬化作用）颗粒明显增加，脂蛋白（a）[Lp（a）]水平明显升高，降脂治疗可降低CKD的心血管疾病（CVD）及死亡风险，减少肾脏不良事件的发生[3-4]。

常用的降脂药物

降脂药物可分为主要降低胆固醇/低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）药物、主要降低TG药物[3-4]。

分类	药物[3-4]
主要降低胆固醇/LDL-C药物	如他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂、普罗布考等
主要降低TG药物	如贝特类药物、高纯度ω-3脂肪酸等

主要降低胆固醇药物

分类	药物	推荐及注意事项[2-7]
他汀类药物	如普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀	①可抑制胆固醇合成、降低肝细胞内胆固醇含量、加速血清LDL分解，能显著降低血清总胆固醇（TC）、LDL-C与载脂蛋白B（ApoB）水平，轻度降低血清TG水平（约为15%～20%）、升高HDL-C水平（5%～15%），显著降低ASCVD的心血管事件，在ASCVD高危者一级预防中也可降低心血管事件，可用于高胆固醇血症、混合型高脂血症与ASCVD的防治，可联用胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂。 ②可任何时间段服用每天1次，但晚上服用可使LDL-C降幅稍有增加。 ③可见肝酶增高等肝功能异常、肌肉并发症、新发糖尿病、抑郁、头痛、失眠、消化道症状等。肌酸激酶（CK）＜4×正常值上限（ULN）伴有症状、CK＞4×ULN建议停药。CK＞10×ULN立即停药并水化治疗。禁用于急性肝功能衰竭、活动性肝病、失代偿性肝硬化者。
胆固醇吸收抑制剂	如依折麦布、海博麦布	①可抑制胆固醇在肠道的吸收，对脂溶性营养素的吸收不影响，能降低胆固醇、LDL-C水平，可降低LDL-C水平达15%～22%，与他汀类药物联用可使LDL-C水平进一步降低18%～20%，使心血管事件风险进一步降低，改善CKD的心血管预后。 ②依折麦布推荐晨服或晚上服用10mg/d。 ③可见消化道症状、头疼。禁用于不明原因血清转氨酶持续升高、活动性肝病及妊娠期、哺乳期者。
PCSK9抑制剂	如依洛尤单抗、阿利西尤单抗	①通过抑制PCSK9而促进LDL-C清除，可显著降低LDL-C水平达50%～70%，降低TG水平26%，降低脂蛋白（a）[Lp（a）]水平30%左右，升高HDL-C水平5%～10%，对绝大多数包括HeFH、有残留LDLR功能的HoFH有效，可与他汀类药物联用。 ②依洛尤单抗140mg皮下注射，每两周1次；阿利西尤单抗75mg皮下注射，每两周1次。 ③常见流感样症状、注射部位发痒。
抗氧化剂	普罗布考	①有调血脂、抗脂质过氧化作用，可清除LDL，降低血清TC 20%～25%，降低LDL-C 5%～15%，抑制动脉粥样硬化斑块的形成、消退动脉粥样硬化斑块，还能减轻皮肤黄色瘤，减轻其发生与严重程度，主要用于FH，尤其是HoFH及黄色瘤者，目前主要与其他降脂药物联用于治疗FH。 ②常用剂量为0.5g/次、2次/d。 ③可见胃肠道反应、头痛、头晕、失眠、肝功能异常、血尿酸升高、尿素氮升高、QT间期延长、严重室性心律失常（如尖端扭转型室速）、室性心动过速等。禁用于QT间期延长、新近心肌梗死、有心源性晕厥或有不明原因晕厥、严重室性心律失常、低血钾、心动过缓、低血镁者。

主要降低TG药物

分类	药物	推荐及注意事项[2-6]
贝特类药物	如非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐	①可促进TG脂解及VLDL清除，降低血清TG水平25-50%，升高HDL-C水平，降低CVD风险，非诺贝特还可使糖尿病视网膜病变显著减少，可与他汀类药物联用，非诺贝特常为首选。 ②非诺贝特片推荐0.1g/次、3次/d；微粒化非诺贝特推荐0.2g/次、1次/d；吉非贝齐推荐0.6g/次、2次/d；苯扎贝特片/分散片推荐0.2g/次、3次/d；苯扎贝特缓释片推荐0.4g/次、1次/d。 ③可见肝功能异常、肌肉并发症、肾损害等。不建议用于CKD 3b-5期、透析者。避免用于有胆囊疾病、原发性胆汁性肝硬化、胆石症者。
ω-3脂肪酸（主要包括二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六稀酸（DHA）、α-亚麻酸）	ω-3脂肪酸羧酸制剂（含DHA和EPA），ω-3脂肪酸乙酯化制剂（含DHA和EPA，及EPA乙酯（IPE））	①可减少TG的合成与分泌、增加TG清除，能降低VLDL、TG（降幅为25%～30%）和ApoB水平，还可显著降低CKD者（包括透析、肾移植）的TG水平，延缓肾小球滤过率下降，降低尿蛋白，主要用于治疗高TG血症。 ②可见便秘，可使房颤、房扑发生风险增加。

降脂药物在CKD中的选用

推荐CKD者使用他汀类药物治疗，推荐中等强度他汀类药物，LDL-C不达标时可联用胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂，可进一步降低血脂及CVD风险[8-11]。

因CKD是他汀类药物所致肌病的高危者，尤其是肾功能进行性减退、GFR＜30ml/（min·1.732）时，且发病风险与他汀类药物剂量密切相关，故避免大剂量用药[8-11]。

他汀类药物或其联用依折麦布可用于成人肾移植、＞50岁的CKD未透析（G1至G5期）、开始透析时已使用者[8-11]。

对18-49岁、未透析未肾移植者，他汀类药物适于有冠心病（心梗、冠脉重建术）、10年间发生冠心病风险大于10%、缺血性卒中、糖尿病的其中1项或1项以上因素者[8-11]。

他汀类药物及降低ASCVD风险与肾功能状态有关，轻中度肾功能不全者使用能显著降低其ASCVD风险[8-11]。CKD G1-2期者使用他汀类药物无需调剂量[8-11]。

他汀类药物的代谢、排泄[说明书]

	辛伐他汀	氟伐他汀	普伐他汀	洛伐他汀	瑞舒伐他汀	阿托伐他汀	匹伐他汀
代谢酶	CYP3A4	CYP2C9（75%）、CYP3A4、CYP2C8	不需要	CYP3A4	CYP2C9、CYP2C19	CYP3A4	CYP2C9（极少）
清除	13%肾、60%粪便	5%肾、90-95%粪便	20%肾、71%粪便	10%肾、83%粪便	10%肾、90%粪便	2%肾、＞90%粪便	2%肾、＞90%粪便

《中国糖尿病肾脏病防治指南（2021年版）》（2021年）中指出，CKD G3期者普伐他汀减量；CKD G4-5期者辛伐他汀减量，禁用氟伐他汀、瑞舒伐他汀。

阿托伐他汀及其代谢产物主要经肝脏、肝外代谢后经胆汁清除，DKD者无需调剂量。

《糖尿病肾脏病中西医结合防治专家共识（2023版）》（2023年）中指出，eGFR≥30ml·min-1·（1.73m2）-1时他汀类药物无需减量；eGFR 15-29ml·min-1·（1.73m2）-1时阿托伐他汀无需减量，辛伐他汀需减量，氟伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀慎用；eGFR＜15ml·min-1·（1.73m2）-1时阿托伐他汀无需减量。

建议参考他汀类药物的说明书根据eGFR调剂量。

未用他汀类药物透析者不推荐起始他汀类药物治疗，已用他汀类药物透析者可继续使用[8-11]。

不推荐单用依折麦布，其主要由胆汁、肾脏排出，但肾功能不全者不需调剂量[8-11]。

若CKD者TG>5.6mmol/L时首选贝特类药物以降低TG水平，降低急性胰腺炎的发生风险[8-11]。非诺贝特等在轻中度肾功能不全者中可减量，禁用于严重肾功能不全者[8-11]。

贝特类药物可升高肌酐水平，与他汀类药物联用时中重度CKD者使用可增加肌病风险，避免在严重肝肾功能不全、老年、甲减者等中联用贝特类药物与他汀类药物[8-11]。

参考文献

1.中国成人慢性肾脏病及其并发症早期筛查临床路径专家建议（2023版）[J].中国实用内科杂志,2023,43(3):198-205.

2.高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识[J].中国循环杂志,2023,38(6):621-630.

3.中国血脂管理指南（2023年）[J].中国循环杂志,2023,38(3):237-259.

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9.中国糖尿病肾脏病防治指南（2021年版）[J].中华糖尿病杂志,2021,13(8):762-784.

10.糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南[J].中华肾脏病杂志,2021,37(3):255-304.

11.糖尿病肾脏病中西医结合防治专家共识（2023版）[J].中华糖尿病杂志,2023,15(8):690-700.