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靶向疗法是癌症的有效治疗手段之一，然而，针对一些携带罕见基因突变类型的癌症患者，由于患者数量少，大幅延长了靶向药物的研发周期，参与临床试验往往是这小部分患者接触前沿药物治疗的机会。据统计，仅有约 45% 的癌症患者有机会参与临床试验，其中有约 22% 的癌症患者因为入组条件而被限制在外。 虽然严格的入组条件保证了试验者的“同质性”，但同时也可能会让一些罕见突变癌症患者失去治疗机会，同时，其研究结果也往往难以代表真实世界中此类患者的有效性和安全性。 为了解决“罕见靶点未满足临床需求”与“临床试验入组门槛高”的矛盾，广东省肺癌研究所吴一龙教授团队于 2018 年开展了一项“以患者为中心的临床试验”，该研究首次提出了一种对于罕见基因突变患者的创新临床试验范式，为全面收集患者研究数据、探索最合理的治疗方案开创了一种更为高效、更加综合反映药物疗效的临床研究设计方法。 目前，这项研究成果已经以“First-line pyrotinib in advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer: a patient-centric phase 2 trial”为题发表在 Nature Medicine 上。
（来源：Nature Medicine） 近期，生辉采访到这项临床试验牵头人、该论文共同通讯作者吴一龙教授，他围绕开展此次研究的初衷、取得的发现、带来的启示，以及下一步的研究规划等多个方面进行了分享解读。 吴一龙于 1982 年毕业于中山医科大学（现中山大学），现在，他是广东省人民医院首席专家、广东省肺癌研究所名誉所长，同时兼任中国胸部肿瘤研究协作组主席、广东省医师协会会长等职务。 截至目前，吴一龙以第一（共同）或通讯作者在 The New England Journal of Medicine、The Lancet、Journal Of Clinical Oncology 等期刊发表论文 400 多篇，曾主持国家行业重大专项、国家自然科学基金等国家及省部级科研项目等 20 余项，主持全球临床试验 8 项。他以第一完成人获得国家科技进步二等奖 1 项，省部级科技进步一等奖 3 项，二等奖 5 项，是 2018-2022 年临床医学领域全球高被引科学家，成为唯一一位中国大陆临床医学领域连续 5 年的入选者，此外，他还是近 40 年来第一位获得国际肺癌研究学会（IASLC）“杰出科学贡献奖”的华人学者。
▲图｜广东省人民医院肺癌研究所吴一龙教授（来源：受访者） 为全面收集患者研究数据开创新型临床试验方法 “传统的临床试验，对于入组患者需要进行严格筛选，比如，针对某种类型的癌症患者，可能在 100 名患者中只能筛选出 30-40 名符合条件的患者，大部分患者不符合入组条件。”吴一龙表示。 一款药物在临床试验完成、获批上市之后则面向所有患者（包含临床试验时不符合条件的患者）。“药物在全部患者群体中就有可能会出现疗效下降、副作用增多等，所以，一些药物获批上市后可能还需要开展上市后的临床试验以搜集更多病例来观察副作用，而这也是当前临床试验所存在的不足之处。”他指出。 以肺癌为例，“多年的研究发现肺癌与基因突变密切相关，不同基因的改变会导致不同类型的肺癌。”吴一龙说道，“我们建立起'精准医学’的模式，类似于'一把钥匙开一把锁’，首先找到致病原因是哪个基因出现突变，然后针对这个基因突变采用药物治疗。相较于先前传统治疗的疗效只有 30-40%，针对靶点的精准治疗的疗效可以达到 70% 以上，同时毒副作用也更小。”他解释道。 “然而，精准治疗也存在缺点，比如，一些基因突变在肺癌中占的只是极少数。就国内而言，最常见的基因突变是表皮生长因子受体（EGFR），约占所有肺癌的 40%，但还有一些罕见的基因突变，其在所有肺癌中的占比极小，患者也难以筛选出来。”吴一龙指出。 “既然发现了靶点，那为什么要把这极小部分患者排除在临床试验之外？”他说道，“根据传统临床试验和精准治疗的优缺点，我们开始思考作出一些改变，尽可能地把所有患者都纳入到临床试验中进行研究。” 据介绍，整体而言，临床试验面向的患者大体可以分为三类，第一类是符合条件的患者；第二类是不符合条件但愿意参加试验的患者；第三类是不愿参加试验的患者。
▲图｜临床试验患者招募（来源：Nature Medicine） “对于三类患者，我们都纳入临床试验进行研究观察，只不过有所区分。”吴一龙说道，“针对第一类患者，主要来研究和验证药物的有效性和安全性；针对第二类患者，主要来研究在实际情况下药物对更广泛人群的疗效和副作用等；针对第三类不愿参加临床试验的患者，我们在征得患者同意的情况下也将其纳入观察，主要是搜集该患者使用其他传统疗法的相关治疗数据。” 在这项研究中，他们从 600 余名肺癌患者中筛选到 48 名 HER2 靶点（约占据肺癌的 1-4%）突变的肺癌患者，按照严格的临床试验设计，48 名患者中只有 28 名患者符合入组条件（第一组）；12 名患者不符合入组条件（第二组）；8 名患者不愿参加临床试验（第三组）。所有患者都纳入观察，针对 40 名患者使用吡咯替尼（Pyrotinib）药物进行治疗。
▲图｜三组患者的生存分析结果（来源：Nature Medicine） “综合所有纳入试验的患者，第一组符合条件的患者，药物有效率达 35.7%，第二组的有效率为 17%，第三组不接受药物治疗而采用传统治疗的患者疗效不佳。”吴一龙指出。 “虽然没有达到预期的靶向药物治疗效果，但是试验验证了这种药物确实有效，其针对符合条件的患者有效率较高，而面向更广泛的患者群体有效率会下降。通过这项试验，我们获得了吡咯替尼在整个患者群体中的综合治疗效果，对其在各个方面的表现理解得更加透彻和全面，对于医生和患者都有更切合实际的参考价值。”他表示。 “这项研究的病例数量不是很多，药物疗效也并不惊艳，其核心亮点在于这种临床试验设计的创新性。我们将其称之为 '以病人为中心面向真实世界的临床研究’，即在一个时间区域内，尽可能把所有患者全部纳入到临床试验观察研究中来，只是在患者入组的时候根据不同目的进行区分。”吴一龙说道，“通过这项研究，我们从实践角度为业界提供了一个范例，以患者为中心的临床试验的开展是可行的，并且也改变了传统临床试验的思维方式。” 值得一提的是，就在这项发表后不久，美国耶鲁大学医学院肿瘤学教授 Sarah Goldberg 在 Nature Medicine 期刊还发表了一篇题为“Precise, pragmatic and inclusive: the modern era of oncology clinical trials”的评审文章。“这是一个完全创新的临床试验范式，在一个时间阶段内让我们全面掌握一款药物的综合疗效，并且今后的临床试验研究需要纳入这样一部分患者群体。”Sarah Goldberg 评价道。
（来源：Nature Medicine） 据悉，2020 年，美国 FDA 发布了关于“以患者为中心临床试验”（PCT）指南，涵盖从患者入组到试验结束整个流程，旨在拓展患者群体多样性以确保能够更真实地反映有效性和安全性。“我们早在 5 年前就已经开展这种临床试验，现实已经证明，我们在当时提出的这一理念是符合世界发展潮流的。”吴一龙说道。 在他看来，“这种以患者为中心的临床试验设计能够全面地反映一款药物、一种治疗策略在全部患者群体中的真实表现，我相信这种理念在不久的将来有望融入到国内/国际针对罕见靶点的临床试验研究设计之中，给患者、医生等带来更多的益处。” 谈及下一步的研究动向，吴一龙表示，“接下来，我们计划再一次开展类似的临床试验来进行验证，目前，我们已经启动了类似的临床试验，针对另外一个靶点，采用同样的模式，招募更多患者，如若第二次临床试验也能取得成功，那就表明这个模式是真正切实可行的。” “让肺癌变成慢性病” 肺癌是全球最为常见的恶性肿瘤之一。就国内而言，肺癌已成为恶性肿瘤导致死亡的主要原因，其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的 80%，大部分患者在发现时已处于中晚期，5 年生存率较低。 吴一龙从事肺癌精准医学治疗研究 40 余年，带领国内肺癌临床研究跻身国际先进之列，并为全球 EGFR 突变型肺癌“精准治疗”模式的建立作出贡献，其研究成果多次入选国际指南。 循证医学（EBM），即“遵循证据的医学”，是一种医学诊疗方法，其强调应用完善设计与执行的研究（证据）将决策最佳化。比如，医生在开具处方、制定治疗方案或医疗指南等都应依据现有的、最好的研究结果来进行。 作为中国肿瘤循证医学开拓者，吴一龙表示，“循证医学的出现是临床医学领域一个较大的模式改变，其核心是针对患者诊治的医疗决策需要以客观研究结果为依据，尤其是大规模临床试验所取得的结果。”他指出。
▲图｜吴一龙教授团队成员（来源：受访者） “现今，针对非小细胞肺癌的治疗，传统治疗手段和新兴治疗手段已经有机地融合到一起了。”吴一龙表示，“具体来说，手术、化疗、放疗是治疗非小细胞肺癌乃至各种类型癌症的'三板斧’，它们各有优缺点，手术只能针对早期患者；化疗可以针对晚期患者，但是有效率并不高；放疗比手术应用范围广泛，但是疗效却不如手术。” “借助循证医学和精准治疗，以及新兴的免疫治疗等，我们已经较好的改善了患者的生存质量，针对早期患者有望治愈，且治愈率大幅提高；针对晚期患者转变成'慢性病’化。”他说道，“治愈早期患者，让晚期患者慢性病化，我们一直都是围绕这个目标开展临床试验研究工作。” 在吴一龙看来，针对肺癌未来比较有潜力的治疗策略侧重于“多学科综合治疗”，即把更多治疗手段有机地融合在一起来帮助更多早期患者获得治愈的机会。对于晚期患者，除了让其“慢性病”化，让患者带瘤生存时间更长。“其中面临的一个核心问题是要克服耐药，进而大幅延长患者的存活时间。”他指出。 针对早期患者，吴一龙团队把靶向药物治疗融入到手术治疗之后，针对某一个基因突变进行靶向治疗（辅助治疗），目前，这项研究已经在前不久发表在 The New England Journal of Medicine 上。“在这项研究中，我们把经过手术治疗后患者的 5 年存活率从 40% 左右提高到 80% 以上。”他介绍道。
（来源：The New England Journal of Medicine） 针对晚期患者，让肺癌“慢性病”化，他们多年来围绕精准治疗药物进行验证。“对于有靶点的、可以做精准治疗的晚期肺癌患者的 5 年存活率可以达到 30%；免疫治疗的晚期肺癌患者的 5 年存活率可以达到 25%，在没有这些治疗手段之前，晚期肺癌患者的 5 年存活率大约仅为 5%。”他指出。 产业化层面，据介绍，“我们曾提出基于微小残留病灶来监测和指导治疗过程，围绕如何检测微小残留病灶，我们目前在与多家公司开展合作。此外，我们也在围绕如何快速筛选患者开发新型技术方法，未来也可以进行产业转化。”吴一龙说道。 “其实，对于我们临床医生而言，针对一种化合物，将其开发成药物，最终获批上市，这个过程就是最典型的一个转化。因此，临床医生所做出的成果就是临床转化成功的结果，进而改变临床实践。”他总结道。 免责声明：本文旨在传递生物医药最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 |
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