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翻译：杨靖 编辑：王帅 摘要 脑自动调节（CA）的丧失是急性脑损伤后常见且有害的继发性损伤机制，并且与更严重的发病率和死亡率相关。然而，尚未最终证明CA导向治疗能够改善患者的预后。虽然CA监测已被用来修改CPP目标，但如果CA的损害不仅仅与CPP相关，而是涉及目前很大程度上未知的其他潜在机制和触发因素，那么这种方法就无法发挥作用。神经炎症，特别是影响脑血管系统的炎症，是急性损伤后发生的重要级联反应。我们假设脑血管系统的紊乱会影响CBF的调节，因此血管炎症途径可能是导致CA功能障碍的假定机制。本综述简要概述了CA及其脑损伤后的损害。我们讨论候选血管和内皮标志物以及它们与CBF和自动调节紊乱之间的联系。我们专注于人类创伤性脑损伤(TBI)和蛛网膜下腔出血(SAH)，并提供来自动物研究的支持证据以及对更广泛的神经系统疾病的适用性。 关键词 脑自动调节、脑血流量、生物标志物、脑外伤、炎症 前言 创伤性脑损伤(TBI)和蛛网膜下腔出血(SAH)通常被归为“急性脑损伤”，导致神经系统发病率和死亡率的沉重负担。影响脑损伤后结果的因素有很多，这些过程在损伤后的最初几天内会动态变化。患者的临床管理重点是预防继发性脑损伤并为脑恢复提供生理稳定的环境。TBI和SAH继发性脑损伤的一个常见原因是大脑自动调节(CA)的丧失。 CA是大脑的生理机制，可稳定脑血流(CBF)，并确保大脑获得充足的营养和氧气，尽管脑灌注压(CPP，平均动脉压与平均动脉压之间的数学差值)发生变化。压力[MAP]–颅内压[ICP]）。在严重脑外伤中，功能齐全的CA可以防止CPP紊乱，从而避免缺血和过度灌注。另一方面，CA受损与严重TBI的预后和死亡率恶化有关，并且被认为是继发性损伤发生的关键因素。尽管TBI损伤动态CA监测取得了进展，但死亡率和结果在过去二十年中似乎保持相对不变。这可能至少部分反映了缺乏对CA分子机制基础的了解，因此缺乏治疗性改变CA紊乱的方法。对导致CA损伤的可能机制的研究对于指导和开发潜在的患者治疗方法以及改善损伤后的总体结果至关重要。 人们普遍认为神经炎症在脑损伤中发挥着一定作用。在损伤后的初期，促炎反应有助于保存幸存的神经组织和细胞修复。但是，如果炎症反应是慢性的，就像在脑损伤中一样，它可能是有害的并且不利于恢复。神经炎症级联反应对神经元和支持细胞造成直接损伤，但也包括引发其他潜在有害级联反应的介质、细胞因子和趋化因子，其中部分或全部可能导致继发性脑损伤。一种这样的连续且由此产生的级联反应是血管炎症。这可能导致并加剧血管病理状态，例如脑血管壁内的内皮细胞肿胀/水肿以及血管通透性增加。这些变化导致血管反应性降低，并可能导致脑损伤后CBF不足。影响脉管系统的神经炎症提供了TBI和SAH后炎症通路与CA紊乱之间潜在的联系。 在这篇综述中，我们简要概述了CA以及急性脑损伤后CA损伤的已知情况。我们添加了相关动物研究的支持证据，但主要关注人类TBI和SAH。然后，我们讨论候选血管和内皮标记物以及它们与CBF和自动调节紊乱之间的联系。我们承认并认识到这项工作对其他神经系统疾病的适用性，并简要讨论了未来针对CA功能障碍的分子基础的工作在多个领域的优势。 大脑自动调节概述 CA是一种重要的生理机制，尽管CPP发生变化，但仍能确保足够的CBF。如果CA受损，CBF将随着CPP被动波动，这使得已经受伤的大脑面临进一步二次损伤的风险。如果CPP过低，如果CA受损则CBF过低，则大脑有缺血的风险；如果CPP过高，则有脑水肿加重导致ICP继发升高的风险。 由于这对大脑稳态非常重要，因此有几种机制可以通过血管内的血管张力，因此其口径受到调节：肌源性、代谢性（包括生化）和神经源性。这些机制之间存在显着的重叠，并且每种机制的贡献在很大程度上是未知的。 遗传变异影响CBF控制的多种机制 虽然人们普遍认为自动调节的基本机制在很大程度上是未知的，但文献中存在一些机制的现有假设和证据。Zeiler等人的综述中讨论了可能在TBI后CA中发挥重要作用的遗传驱动因素和多态性。这篇从遗传学角度对CA机制的研究概要强调了涉及炎症、中枢自主反应和皮质扩散抑制的途径。与脑血管系统中的内皮、肌源性、神经递质和代谢机制相关的单核苷酸多态性(SNP)被确定为CA的促成因素。此外，肾素-血管紧张素系统通过编码血管紧张素转换酶(ACE)和2型血管紧张素的基因中的SNP参与调节血管生肌反应。II受体(AT2)与SAH迟发性缺血性神经功能缺损的发展有关。此外，ACE的隐性等位基因已被证实与TBI后6个月的较差结果评分相关。识别候选SNP可能会很有用，因为关键路径被突出显示，但这些关键遗传路径在临床环境中的表现受到多种因素的高度影响。虽然遗传研究对于确定CA功能障碍的基本倾向很重要，但有必要研究临床环境中的CBF控制。 肌源性 CA的生肌机制基于脑血管中平滑肌细胞响应跨壁压力变化而收缩和扩张的内在能力。PRx，压力反应性指数，是脑血管压力反应性的数学指标，计算为MAP和ICP之间的相关系数。PRx计算为MAP和ICP之间的移动相关系数，范围从1到1，负值表明压力反应性完好，正值表明反应性受损。其主要假设是ICP反映了MAP缓慢变化带来的脑血管容量变化（图1）。研究表明PRx具有与临床结果有很强且独立的关联。
图1.大脑自动调节概述。脑自动调节功能在一定范围的脑灌注压（CPP；平均动脉压[MAP]和颅内压[ICP]之间的数学差）上发挥作用。超出自动调节区的血压会导致脑血流被动变化，并使患者面临继发性损伤的风险。脑血流控制的一种自动调节机制是脑血管压力反应性。压力反应性指数(PRx)是MAP和ICP之间的相关系数，PRx为负值表示压力反应性良好。 CA的肌源性机制得到了对脑动脉响应血压刺激而改变直径的初步观察结果的支持。这些当血管的神经源性控制被消除时，反应仍然存在。跨壁压的变化血流会引起脑血管直径的变化，但作用于内皮的确切分子机制在很大程度上尚不清楚。 钙信号传导和离子浓度通量是大多数细胞功能的基础，并且在CA肌源反应的启动中发挥着重要作用。脑血管平滑肌细胞中的钙流最终导致血管收缩，如下所示：机械感受器检测到跨壁压力和壁张力的变化，从而导致电压门控钙通道的开放。钙充满细胞并激活肌球蛋白轻链激酶(MLCK)。这导致肌球蛋白磷酸化并肌动蛋白聚合和平滑肌细胞收缩。或者，肌球蛋白重链的快速去磷酸化可促进松弛。重要的是，虽然肌源反应需要钙流入细胞，但电压门控钙通道并不是增加细胞内钙的唯一方法。膜结合磷脂酶C的激活导致1,4,5-三磷酸(IP3)和1,2二酰基甘油(DAG)的产生。然后IP3会扩散到细胞内并刺激肌浆网释放钙。 新陈代谢 CA的代谢机制是将局部代谢速率与脑血管联系起来，从而控制CBF的机制。大脑的能量需求与血液中氧气和营养物质的供应密切相关。因此，这种机制是由于脑血管局部代谢的变化（例如脑高碳酸血症）而被刺激的。 脑脉管系统对动脉二氧化碳分压(PaCO2)的变化高度敏感。高PaCO2会引起血管舒张，导致CBF增加。这种机制充当自动反馈循环——大脑活动和新陈代谢的增加将导致周围神经元检测到的PaCO2增加。然后这些神经元产生神经元一氧化氮合酶(nNOS)，随后促进血管舒张，并增加CBF。内皮源性一氧化氮合酶(eNOS)也会导致血管舒张（稍后讨论），但高碳酸血症会导致血管舒张。诱导的血管舒张似乎是nNOS依赖性的。 重要的是，这种代谢机制（CO2反应性和流量代谢耦合）与压力反应性不同，因为它在很大程度上不依赖于CPP。另一个值得注意的重要区别是CA的代谢机制和神经血管耦合之间的区别。后者是根据局部皮质/神经元活动调节CBF的机制。通过增加活动（即增加代谢需求）而产生的神经元底物需求与供应（血流量）相关的直观概念过于简单化，并且神经元信号传导本身（可能是通过神经递质和/或细胞外钾离子）参与了这一机制。这两个重要的CBF调节机制之间存在着重叠和相互作用，但这些术语不应互换使用。 神经原性 CA的神经源性机制是指通过自主神经支配直接控制脑血管系统。脑血管的内在/中枢神经支配可能对CBF控制产生全局影响，并受到外在神经支配的调节（除了炎症、代谢和肌源性影响之外）。脑动脉受到广泛的神经支配，并且已被证明在肾上腺素能刺激后收缩，并在胆碱能刺激后扩张。然而，交感神经和副交感神经化并没有消除CBF调节或对PaCO2变化的反应性。这意味着神经源性机制可以调节CBF控制，但它不是主要的CA控制机制。有趣的是，钙信号传导，如生肌反应，对于毛细血管水平的神经血管耦合也很重要，因为星形细胞钙对于毛细血管的血管扩张是必需的。 CBF调节研究中的一个重要注意事项是大脑在维持整体稳态方面的冗余，充足的血流供应也不例外。重叠机制有助于在充满挑战的情况下维持CBF。因此，学习时的另一个研究挑战CBF控制是所有机制的重叠和相互作用，以及对疾病状态下通路紊乱的总体影响。多种机制很可能同时且共同作用。人们普遍认为，肌源性和代谢机制控制CBF，从而维持CA稳态，而神经源性机制进一步调节CA稳态。这些机制以及CA背后的分子过程在很大程度上是未知的。然而，内皮功能障碍和血管炎症的关键途径已经确定，下面将讨论这些途径的潜在候选者。 内皮功能障碍和血管炎症：脑损伤中的血管活性物质 内皮功能障碍的特点是主要处于促炎状态和血管舒张减少，从而导致CBF减少。脑血管内皮细胞的这种功能障碍通常发生在脑损伤后，并且常常导致已经缺血的大脑的CBF减少。 内皮衍生的血管活性物质可能在神经炎症和CA自动调节紊乱（特别是脑血管压力反应性损伤）之间提供有希望的联系。图2总结了CBF控制中涉及的各种潜在途径。重要的是，这些途径很复杂，下面提到的介质通常以环境依赖的方式发挥作用，其中细胞环境的特定微调可以改变介质的功能。在这里，我们讨论候选调解者，同时承认研究其在健康和疾病中的功能和作用的复杂性和复杂性。
图2.示意图（未按比例）：在正常健康条件下，血管的收缩和扩张受到严格调节，以维持恒定的脑血流量（CBF）。一氧化氮（NO）和前列环素诱导血管舒张，导致脑血容量（CBV）增加。另一方面，内皮素-1(ET-1)、20-羟基二十碳三烯酸(20-HETE)和氧化应激会诱导血管收缩，从而导致CBV增加。在TBI和SAH等病理中，这些影响血管收缩和血管舒张的血管活性物质可能会上调或下调，因此CBF可能会受到影响。补体系统、核因子kappaB(NF-kB)以及所有血管活性物质之间的相互作用在脑损伤中的影响在很大程度上尚不清楚。 一氧化氮(NO) 一氧化氮（NO）是典型的血管扩张剂，作用于脑动脉壁的平滑肌细胞。NO由氨基酸L-精氨酸通过一氧化氮合酶(NOS)（一种膜结合酶）合成。NO的释放导致细胞质钙释放，并导致平滑肌松弛纤维，从而导致血管舒张和CBF增加。除了其血管舒张功能外，NO还降低血管通透性、血小板聚集、组织氧化和炎症、细胞生长、增殖和迁移。然而，也有文献表明NO会导致血脑屏障(BBB)通透性增加。文献中相互矛盾的发现强调了NO的复杂性信号传导，以及描述该分子途径的确切影响的困难。 NOS共有三种亚型：内皮型(eNOS)、神经型(nNOS)和诱导型(iNOS，表1)。nNOS和eNOS在健康条件下组成型表达，其产生依赖于钙，而iNOS不表达，除非由促炎细胞因子或内毒素诱导（通常在病理情况下）。iNOS的产生不依赖于钙因此比其他NOS衍生亚型高100-1000倍。在健康状况下因此，CBF可能是通过nNOS和eNOS亚型衍生的NO途径控制的。然而，在TBI和SAH中，iNOS对CBF控制可能具有附加作用。 表1.NOS的三种不同亚型以及源自该NOS亚型的NO的主要功能的总结。
NO在正常生理条件下具有多种复杂的作用，因此可以想象，它的作用在病理状态下可能既有利又有害。在创伤性脑损伤(TBI)中，NO在受伤后立即在大脑中积聚，似乎在受伤后30分钟至6小时内迅速耗尽，然后逐渐积聚6小时后再次。实验模型已证明，创伤后NO浓度立即增加，直接用NO电极测量，并通过微透析液浓度间接测量。这个初始峰值可能是eNOS和nNOS上调的影响，因为iNOS无法检测到。利用电子顺磁共振波谱对小鼠大脑进行的进一步探索表明，在全脑缺血发生后的最初10至20分钟内，大脑中积累的NO90%是由nNOS产生的，而另外10%是通过eNOS产生的。在此期间，nNOS产生的NO可能会对结果产生不利影响，而eNOS产生的NO可能会发挥有利作用。通过保留CBF发挥重要作用。NO的这种双重作用已在缺血模型中观察到，和研究使用NOS抑制剂，强烈表明NO在创伤后的这种作用。正如Cherian等人所总结的，一般NOS抑制剂的施用（即不专门针对NOS的任何亚型）在动物模型中发现对创伤后结果的混合影响，无论具体如何研究发现，nNOS的抑制具有保护作用，因此表明nNOS在此初始时间段内具有有害作用。 由于多种原因，在这个初始峰值之后，NO会相对减少。首先，NOS基因表达在创伤后可能会受损，并且NOS产生的减少可能是由于这种氧化性DNA损伤。这可以随着时间的推移而恢复。此外，NOS需要3种辅助底物：L-精氨酸、氧气和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)。创伤后，缺乏这些必需的底物可能会损害一氧化氮的合成。最后，创伤后自由基（例如超氧化物）可能会抑制NOS以及使NOS失活。NO生物利用度总体下降（NO代谢增加、NOS缺乏或可能两者兼而有之）使大脑面临CBF减少和缺血的风险。6小时后，NO逐渐积累并稳定。这可能是由于iNOS的产生，这可能是这个“晚期”阶段NO水平普遍增加的原因。然而，关于iNOS在急性脑损伤后的作用存在一些相互矛盾的证据——它在创伤后是否有害或具有神经保护作用仍不清楚，但大多数模型表明iNOS的抑制具有有利的作用。 比利亚尔巴等人，使用大鼠模型证明TBI通过内皮细胞中iNOS的上调导致损伤后NO产生增加。这导致血管舒张增强和肌源性张力丧失。作者推测，肌原性张力缺陷可能导致CA丧失。 NO是一种寿命短、活性高的物质，但其主要产物硝酸盐和亚硝酸盐（统称为NOx）可以很容易地在生物样品中进行回顾性测量，作为一氧化氮生成的标记。卡彭特等人的一项试点研究。接受神经重症监护的12名患者（11名TBI，1名SAH）的研究表明，随着微透析液NOx的增加，葡萄糖增加，乳酸减少，L/P比值降低。这些发现表明，在人类急性脑损伤中，NO可以改善血液供应，向脑组织输送更多的氧气和葡萄糖，并将新陈代谢转向TCA循环。一般的时间模式是，与较晚的时间点相比，患者体内的NOx浓度在较早的时间点相对较高，与Hlatky等人的研究结果一致。在TBI中，和Sakowitz等人。在南澳州。Carpenter等人研究的SAH患者中，微透析在SAH后2天开始，持续10天，最后2天测量NOx浓度，在此期间NOx波动，随后降至明显较低的水平水平，从而导致不良的临床结果。 SAH患者的CBF减少，NO消耗可能会进一步加剧。NO信号通路已被证明在SAH后迟发性脑缺血的风险中发挥重要作用。这对于eNOS基因尤其重要，因为一些基因变异会影响SAH后患者发生DCI的风险，因为eNOS活性较低导致风险增加，显示了eNOS在SAH中的保护作用，就像在TBI中一样。 此外，在脑缺血期间，eNOS与其辅因子四氢生物蝶呤(BH4)功能性解偶联，导致产生超氧化物而不是NO。然后超氧化物继续与NO反应形成过氧亚硝酸盐–这是有害的精神上的，因为它不仅降低一氧化氮的生物利用度，而且过氧亚硝酸盐本身具有神经毒性，线粒体损伤、血管内皮细胞和平滑肌细胞损伤。在TBI和SAH中，氧化应激增加是导致继发性损伤和病理恶化的重要因素。过量自由基产生的多种来源包括代谢和线粒体功能紊乱，以及酶的上调，产生自由基，并下调参与抗氧化系统的酶。活性氧可导致平滑肌细胞肥大和内皮细胞凋亡，这可能导致CA和CBF维持功能失调。氧化应激始终与一氧化氮功能降低相关，从而减少内皮依赖性松弛。活性氧抑制NO的血管舒张功能，导致急性脑损伤后CBF进一步下降。 虽然有大量证据表明NOS/NO通路参与TBI后CA和CBF的控制，但关于NOS的每种亚型所发挥的作用，存在相互矛盾的证据。从理论上讲，eNOS的上调以及nNOS和iNOS的下调似乎可以保护损伤后的CBF，并可能避免继发性缺血的恶化。 前列腺素 前列腺素是一组具有稳态和病理功能的脂质。与许多炎症介质一样，前列腺素在受伤后可能是有益的，也可能是有害的，但它们主要起强大的血管扩张剂的作用（尽管有些动物研究表明前列腺素也可能具有血管收缩特性）。这些脂质局部作用于脑血管中的平滑肌细胞，并且还在血管通透性中发挥作用（因为前列腺素的促炎作用促进白细胞从血管运动到受伤组织）。因此，前列腺素的变化可能改变CBF和血管反应性也就不足为奇了。前列环素是前列腺素家族中的一种有机化合物，由于它是在脑血管壁中产生的，因此与介导自动调节反应有关。它不仅具有强大的作用。 血管扩张剂，但也抑制血小板聚集，并在SAH后的急性期减少。表明其作为CBF调节剂的功能可能在SAH中受损，暗示该化合物在CA中的机制作用。 内皮素1 缺血性损伤和剪切应力刺激内皮细胞产生内皮素-1(ET-1)引起血管收缩。在正常情况下，ET-1的释放受到血管舒张调节剂的严格控制和平衡，血管收缩剂（如ET-1）和血管舒张剂（主要是NO）之间的平衡对于控制CBF和内皮功能至关重要。然而，脑损伤后，这种平衡就会被打破。SAH患者不仅ET-1上调，而且脑动脉内皮上ET-1受体的表达增加。ET-1水平升高也可见于TBI后以及急性缺血性中风后，其中ET-1血清浓度较高。治疗与更严重的脑水肿有关。脑损伤后ET-1的上调与临床血管痉挛和继发性损伤相关，可能是因为其效率和持久的血管收缩作用。ET-1过量产生的来源已得到研究，活性星形胶质细胞和内皮细胞是关键候选者。理论上，旨在降低ET-1水平的治疗将有利于增加CBF并改善ET-1的一些有害影响。一项针对SAH患者的临床试验观察了选择性ET-A受体拮抗剂clazosentan的作用。CONSCIOUSI试验（Clazosentan克服蛛网膜下腔出血后发生的神经缺血和梗死）显示中度至重度血管痉挛呈剂量依赖性减少，延迟性缺血性神经功能缺损和新的梗塞（CT扫描可见）。这与ET-1有关SAH中血管痉挛的发展。然而，CONSCIOUSII和III试验没有发现任何证据ET拮抗剂改善了SAH患者的临床相关结局。因此，该试验支持提供的证据反对纯粹关注大血管血管痉挛作为迟发性缺血和由此产生的神经功能缺损的原因，这与预期的一样：血管痉挛的发展，就像ET-1的作用一样，是复杂的，涉及多种途径，包括微血管血栓形成和脑发作时引起的损伤。 20-羟基二十碳三烯酸(20-HETE) 脑动脉壁中的血管平滑肌细胞表达细胞色素P酶，从而导致20-羟基二十碳三烯酸(20-HETE)的产生，并且20-HETE水平随着血管内压力的升高而增加。20-HETE是一种有效的血管收缩剂花生四烯酸，已知在脑循环的微血管系统中发挥作用。抑制20-HETE已显示在动物模型中的有利作用：20-HETE水平减弱可减少脑血管损伤并改善脑缺血后的卒中结局。因此，有人建议，这种抑制剂的使用可能对TBI和SAH后具有神经保护作用。卢等人。结果表明，通过施用20-HETE抑制剂HET0016来抑制20-HETE，可以防止创伤性大鼠模型中的脑水肿。20-HETE的抑制也降低了创伤后血脑屏障的通透性。该小组表明，施用HET0016可以减少创伤后的氧化应激，从而可以保存紧密连接蛋白和BBB完整性。20-HETE与生肌反应和CBF控制有关并增加20-HETE与肌源性反应增强和CA对高血压的适应有关。此外，研究表明，NO会抑制参与20-HETE生成的细胞色素P酶，并且抑制20-HETE会通过NO促进血管舒张。途径因此，这进一步证明促进血管收缩和扩张的血管介质之间的平衡对于维持CA和CBF至关重要。我们还可以注意到，NO的血管舒张作用途径具有20-HETE依赖和独立（通过鸟苷酸环化酶）机制。 核因子κB（NF-kB） 核因子kappaB(NF-kB)是一种转录因子，可调节免疫反应，特别是促进促炎细胞因子、趋化因子和细胞粘附分子的产生，作为先天免疫的一部分。NF-kB的功能是进行了探索，在脑缺血期间发现了内皮细胞、神经胶质细胞和神经元的激活。确切的NF-kB在健康条件下和损伤后的血管功能在很大程度上是未知的。然而，它在脑缺血期间被激活，并且添加假定的神经保护性抗氧化剂会抑制NF-kB的激活（从而减少缺血性神经元死亡），这表明NF-kB在脑损伤后的作用是有害的。抗氧化剂可用作NF-kB抑制剂这一事实表明，活性氧途径的中间体参与了NF-kB激活，可能通过第二信使系统。 该转录因子的内皮激活可能启动并加剧急性脑损伤后数小时内涉及的促炎级联反应，因此可能在CBF调节中发挥作用。然而，由于NF-kB是一种诱导型转录因子，它可能参与上游CA分子机制，并可能在CBF调节中具有非特异性炎症作用。 补体系统 补体系统是先天免疫的一部分系统，是导致TBI后神经炎症和继发性损伤的关键途径。补体级联由多种介质控制，缺乏这种控制会导致创伤后神经病理学恶化。有证据表明，补体在免疫反应早期阶段的小胶质细胞激活中发挥着至关重要的作用，因为小胶质细胞表达受体用于各种补体蛋白，包括C1q和C3裂解产物。在病理学过程中，C1q蛋白促进小胶质细胞表型向M1转变，促炎表型涉及清除细胞碎片和外来抗原，但也可能对健康细胞有害并造成进一步损害。补体蛋白C3a和C5a与其受体结合，诱导神经元和神经胶质细胞凋亡，并增加BBB渗漏。随着血脑屏障的破坏，补体蛋白的进一步流入会加剧炎症反应。末端补体复合物（TCC）是一种下游蛋白，表明补体激活持续且不可逆，并且该蛋白进一步促进神经元裂解。因此，补体系统的不可控激活会导致氧化应激和自由基产生、细胞信号传导破坏以及进一步的细胞损伤和凋亡，从而显着导致脑损伤后的继发性损伤。 补体系统具有三种不同的激活途径：经典途径、替代途径和凝集素途径。所有途径均由与抗原或受损细胞上的抗体结合的补体起始蛋白触发。所有途径的激活都可以由外来抗原细胞以及受损的内源细胞分别触发——病原体相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DAMP）。这些途径由不同的起始分子激活，并具有不同的效应分子，但这些途径都汇聚在一起，形成C3和C5转化酶，随后激活末端补体途径。有证据表明，脑损伤后所有三种途径均处于活跃状态。特定途径的关键作用有些未知，并且考虑到这些途径相互交织并汇聚于常见蛋白质，因此研究起来可能很困难。动物研究试图研究三种激活途径的作用。缺乏fB（替代途径中的基本介质）的小鼠（因此其替代途径不起作用）减少了神经元损失、抗凋亡蛋白的上调和抗凋亡受体的下调。在一项类似的研究中，通过fB抑制替代途径也显示出神经元损失减少、炎症反应减少和神经保护上调。然而，这些小鼠模型的神经功能没有改善。 TBI动物模型研究调查了缺乏C4（一种参与经典途径和凝集素途径的蛋白质）的小鼠，发现与野生型小鼠相比，在控制性皮质损伤后，组织损伤和运动缺陷减少。一项研究发现，早期施用C1抑制剂（功能性抑制经典途径和凝集素途径）可以保留认知功能并缩小挫伤面积，而延迟施用可以减少运动功能障碍，但对认知或认知功能没有影响。 已经尝试进一步分离这些途径的影响。经典通路在TBI病理学中的实质性参与受到质疑，因为C1q（经典引发剂）缺陷的小鼠表现出与对照组相似的神经缺陷和病变大小。 有大量证据表明凝集素通路与获得性脑损伤有关，因此该通路的潜在分析物可以作为CBF紊乱的关键生物标志物（图3）。动物模型表明，TBI后早期凝集素途径的激活可能具有神经保护作用，因为与对照组相比，没有甘露糖结合凝集素（MBL，一种启动蛋白）的小鼠在皮质损伤后的早期阶段具有更大的神经缺陷和更多的神经退行性变。值得注意的是，MBL被发现早在小鼠局灶性脑缺血后30分钟就选择性沉积在缺血内皮上。损伤后五周，MBL缺陷的小鼠模型神经元损失减少，这表明TBI后后期的凝集素通路活性是有害的。凝集素通路激活的有害影响在很大程度上得到脑缺血，特别是TBI、中风、和SAH的证据的支持。
图3.有证据表明，脑损伤后凝集素补体途径完全且持续激活，提名了可能与脑自动调节功能障碍相关的潜在候选标记。 DeBlasio等人的一项研究。研究了早期（受伤后12小时内）和晚期（受伤后12小时至5天）的凝集素补体途径激活创伤性脑损伤患者。免疫荧光和共聚焦成像分析显示，与非TBI挫伤相比，TBI挫伤中的凝集素起始分子（MBL和ficolins）、关键酶（MBL相关丝氨酸蛋白酶，MASP）和下游成分（C3片段和TCC）升高。这些凝集素补体蛋白存在于TBI患者的血管和脑实质中，较高水平的MASP-2与创伤性SAH后瞳孔反应性的改变有关，并且因此临床状况更加严重。Burk等人支持了这一发现。表明多发伤患者的血清C3a和C5a水平与损伤严重程度和生存率相关。该小组进一步表明，补体迅速激活并功能失调，从而导致创伤后的“补体病”。凝集素补体并不是TBI所独有的，然而，DeBlasio等人的证据表明，TBI有利于补体系统的完全和持续激活，并且其定位于血管以及挫伤的脑组织表明其对次级大脑的贡献急性脑损伤病理生理学损伤。这项研究的结论是，这种补体激活取决于凝集素激活途径，并可能通过旁路途径放大；这种激活持续到受伤后5天，并且与损伤严重程度相关。 测量这些候选标记 CA“健康”的理想生物标志物是与患者的CA状态（即反映CA是否整体完整或受损）相关的特定炎症标志物，从而告知CPP管理工作是否有可能实现CA的改进。这种候选生物标志物需要易于测量，并且水平需要快速量化。需要考虑候选标记的固有属性。候选标记物的分子量、半衰期、其在室温下的稳定性和降解以及样品处理对标记物的影响都会影响分析和测量的方法。这是NO途径特别值得关注的问题。NO合酶的各个异构体产生的NO很难研究，目前还没有方法可以测量人类样本中各个异构体衍生的NO。迄今为止的研究已经通过侵入式一氧化氮传感器（例如动物研究中使用的体内一氧化氮选择性电极）观察了总体一氧化氮水平，或者研究了一氧化氮代谢产物——亚硝酸盐和硝酸盐（在患者或患者的生物体液中离体测量）动物）。两种方法都没有给出NO来源的指示。因此，对NOS亚型的研究来自于动物模型，通过使用特定的NOS亚型抑制剂。这表明了特定一氧化氮在工作系统中的影响，但必须考虑这项研究对人类的转化能力。 此外，必须考虑将分析候选标记的人类样本。每个样本：血液、脑脊液(CSF)和微透析液都对分析方法提出了挑战。一般来说，血浆或血清样本会对全身功能产生额外的影响，并且其分析物不会直接来自大脑。动颈静脉差异已被建议作为确定脑血管床介质净产生量的一种手段，然而，样本之间较小的绝对差异使得识别一致的差异变得困难。脑室脑脊液很有价值，因为它是中枢神经系统特异性的，但一般来说TBI患者不容易获得脑脊液，因为脑室外引流管(EVD)作为临床管理的一部分的使用取决于当地实践，并且因国家和地区而异。创伤中心。微透析监测已被证明在临床实践中很有用，因为它可以深入了解大脑代谢。此外，它直接从细胞外液中采样分析物，因此可以深入了解大脑中直接发生的过程。然而，微透析液的分析具有挑战性，因为导管膜过滤器只能回收分子量小于100kDa的物质。此外，样品体积产量较低，通常需要根据分析物合并样品以进行有意义的分析。这就减少了我们可以调查的关于患者炎症特征的时间信息。 酶联免疫吸附测定(ELISA)是定量人类患者血液、脑脊液或微透析液中候选标记物的理想选择，因为它相对快速、价格实惠且易于使用。检测范围和特异性程度因板而异，但高灵敏度和特异性通常被认为是该方法的优点。此外，多重方法（例如Luminex[V][R]）将允许同时研究候选途径上的多个潜在生物标志物-其中上游激活标志物、中间效应标志物以及末端或下游标志物的分析可以在一次样本运行中探索候选者。这将提供有关该途径的额外信息，例如病理学中的激活程度。然而，ELISA和Luminex测定是离线技术，需要在配备专用设备的实验室中进行数小时的分析时间，因此不能用于评估近乎实时的患者信息，这对于实施个体化治疗是必要的。因此，护理点快速检测将是非常理想的，并且有可能为患者带来好处 评估人类大脑自动调节 人类CA评估很困难，部分原因是它是一个概念，而不是可直接量化的现象。自动调节的评估传统上分为两种方法——静态测试和动态测试。宽泛地说，这种划分取决于评估是基于对血压驱动的脑血流变化的抑制程度，还是基于该机制的参与速度。静态读数可以通过测量CBF（或CBFV，脑血流速度）响应于MAP引起的阶跃变化（在MAP变化稳定之前和之后进行的测量）的变化来获得。这些可以通过服用药物或改变血容量来获得。静态测试提供有关CA处于活动状态的CPP范围的直接信息，可用于重新创建经典的自动调节曲线。另一方面，动态CA测试是指MAP变化的快速阶段，其中CBF（或其替代项）响应时间为我们提供了CA的指示。正如这种CA评估方法所做的那样不需要达到新的稳定状态（从而允许快速且易于重复的评估），它可能在临床上更有用。MAP压力变化可以是诱发的，也可以是自发的，诱发的变化包括大腿袖带释放、倾斜试验或短暂性充血反应试验。可以在时域和频域中通过MAP自发波动来评估大脑自动调节。自发的MAP波动本质上是非刺激性的，因此可以提供自动调节信息，而无需静态测试的额外风险，这使其适用于更广泛的患者群体。 大多数可用的CA测试涉及CBF或脑血容量(CBV)变化的替代测量，这可以是侵入性的或非侵入性的。侵入性替代方法包括脑组织氧合监测（CBF替代）和ICP监测（CBV替代），其中来自这些监测方法的信号可以与MAP相关，并且所得的相关系数提供自动调节信息。PRx是MAP和ICP之间的相关指数，是最广泛使用的压力反应性指数，可以在患者床边连续实时计算。目前的无创CBF测量的黄金标准是经颅多普勒(TCD)测量的CBFV，其中Mx是MAP和CBFV之间的相关系数。近红外的使用光谱学(NIRS)在非侵入性CA评估中越来越受欢迎，因为它可以提供轻松、长期连续监测的机会。 当尝试将CA状态与炎症级联联系起来时，考虑CA评估方法非常重要。生物标志物水平可能与某些CA指数有更好的关联，而与其他指数没有更好的关联，为了确定参与CA干扰的关键分子途径，需要考虑评估方法。此外，如果通过更好地了解这些途径来增强血压或基于CA持续监测的脑灌注压的个体化管理的临床影响，可能会大大改善。 对人类其他病理状态的适用性和可转移性 CBF紊乱和CA丢失是常见的情况长期跟踪多种神经系统疾病，如中风、脑膜炎、和脑内出血出血、以及非神经源性疾病，如代谢性疾病。因此，研究确定支持CA和CBF控制的分子途径，以及这些途径的紊乱如何在临床上表现，具有更广泛的适用性和治疗潜力。 虽然每种疾病在每位患者中都以独特的方式表现出来，但这种共同途径和CBF控制的分子基础可能在多种疾病中得以维持。这项针对血管炎症和CBF控制介质的初步研究可以确定潜在的分子途径，并且控制这些途径的目标将致力于避免和/或改善临床环境中的CA功能障碍。这可能对许多病理状态和神经系统疾病的死亡率和结果产生积极影响。虽然CA受到干扰的这些病理学的主要途径可能是常见的，但值得注意的是，病理机制（尤其是原发性和继发性脑损伤）和促炎状态的后果是不同的。因此，某些州的特定生物标志物可能会升高，而其他州则不会。因此，CBF控制的基本探索可能是适用和可转移的，但指示患者CA状态的特定生物标志物的开发可能需要对疾病、病理机制和个体进行更多微调。 结论：对未来工作和临床实用性的评论 内皮功能障碍和血管炎症可能与SAH和TBI后的CA紊乱有关，原则上，这是一种有希望的治疗途径。本综述讨论了在CBF维持中提供最高产量炎症级联反应的候选生物标志物。虽然许多这些途径相互重叠并相互影响，但这些途径的候选标记可能有助于深入了解脑损伤中CBF紊乱的分子基础。临床试验，例如正在进行的最佳CPP目标研究，可以纳入建议候选标记物的测量。这样，此类研究可以将候选炎症途径与CBF紊乱联系起来，解决这些紊乱可能会改善急性脑损伤患者的治疗。 这些候选标记的简单而稳健的测量将取决于许多因素，未来的工作可能旨在探索这些途径，以确定CA中最有影响力的标记。考虑到测量来自各个NOS亚型的NO的困难，补体途径（特别是凝集素激活）可能最有希望。 总之，这篇综述描述了CA的候选生物标志物以及未来工作可以指导的机制。一旦确定了CBF维持的分子基础，就可以针对这些途径进行进一步的研究，从而减轻或可能预防急性损伤后的CA损伤，从而有可能改善患者的管理和结果。 |
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