  肺癌早期筛查 需要知道这些指标    前言  根据2020年全球癌症数据中对恶性肿瘤的发生率和死亡率的调研，肺癌发生率11.4%，占所有恶性肿瘤的第二位，死亡率18.0%，占所有恶性肿瘤的第一位。全球癌症数据显示，2022年中国新发肺癌病例约87.1万，新增肺癌死亡病例约76.7万，分别占所有恶性肿瘤发病和死亡病例的18.1%和23.9%，肺癌新增和死亡病例均位居我国恶性肿瘤的首位。因此，肺癌依然是危害人类健康最主要的恶性肿瘤，推广和实施肺癌筛查和早诊早治对于有效控制肺癌高死亡率具有重要意义。  图1 全球癌症数据：肺癌在不同性别中的发生率及死亡率  案例经过 2022年2月本院收治一名女性患者，29岁，3日前于外院检查胸部CT时发现左下肺见一磨玻璃结节，大小约7mm。患者无咳嗽咳痰、无胸闷胸痛，门诊以“左下肺孤立肺结节”收治入院。 入院完善实验室检查：1）肝功能指标：ALT 5.1U/L↓(参考区间：7-40U/L)、AST 11.0U/L↓(参考区间：13-350U/L)、AST/ALT比值2.15（参考区间：1.5-2.5）、ALB 38.8g/L↓(参考区间40-55g/L)， 2）血凝指标：APTT 43.1s↑(参考区间：26-40s)、Fbg 1.74g/L↓(参考区间：2.0-4.0g/L)， 3）尿常规：WBC 23个/ul↑(参考区间：0-12个/ul)， 4）感染类指标：乙肝、丙肝、艾滋、梅毒均阴性， 5）常规肿瘤指标：CEA、CYFRA21-1、NSE、SCC未见异常，6）肺癌七项自身抗体检测：GBU4-5自身抗体12.4U/mL↑(参考区间：<7 U/mL)，见图2。 完善影像学检查：1）肝脏、门静脉未见明显异常，肝内胆管未见明显扩张，2）双肾未见明显异常，双侧肾上腺区未见明显肿块。  图2 肺癌七项相关自身抗体报告单 综合患者肺癌七项自身抗体GBU4-5升高、肺部磨玻璃结节影，初步诊断为：左下肺孤立性肺结节，肺癌不排除。后续在患者及家属知情同意后行全麻腹腔镜下左下肺部分切除术+淋巴结切除术。术后常规病理：左下肺微浸润腺癌。 案例学习与分析 随着肺结节的检出率增高，以及人们对健康的关注，对于查出肺结节时，人们的诊疗需求变得更加迫切。而我们也常常有如下的疑问：在肺结节的检出率越来越高时，哪些指标对肺结节的诊断和鉴别诊断更有价值？什么类型的肺结节可能癌变？单发的肺结节与多发的肺结节在诊疗上有何不同？结合本案例，联合低剂量CT（LDCT）和肿瘤相关自身抗体检测共同发现诊断 “肺微浸润性腺癌”，我们来聊一聊关于肺结节和肺癌的两三事。 引起肺结节发生的因素很多，包括吸烟、大气污染、肺炎及病毒感染等多方面原因。随着CT检测的普及，肺结节的检出率得到了显著提高。根据中国肺癌防治联盟统计的结果，目前我国胸部CT筛查出来的肺结节的概率达到20%以上。因为早期肺癌在临床上多以肺结节展现，所以肺结节的出现常常让人头疼。一般而言，我们会根据结节密度将结节分为实性和亚实性，亚实性又可以分为磨玻璃和混杂性，后续根据结节大小进行分层管理、恶性风险评估。对于肺结节的诊断不能单纯根据结节多少去判定恶性程度。根据流行病学研究，吸烟、二手烟或环境油烟吸入史、职业致癌物质暴露、个人肿瘤史、一二级亲属家族史、慢性肺部疾病史等多种危险因素都是肺癌发病的危险因素，这些因素都可能导致肺结节癌变的概率增加。 筛查是早期发现肺癌和癌前病变的重要途径，也是提高肺癌的早诊水平和改善患者预后的重要手段。根据肺癌筛查与管理中国专家共识（2019版）推荐应用LDCT进行筛查，并结合痰液检验、常规肿瘤标志物、肿瘤抗原自身抗体标志物等指标进行联合筛查，见图3。  图3肺癌筛查与管理中国专家共识（2019版）：肺癌筛查推荐流程图 LDCT是目前肺癌早期筛查的主要手段，但仍存在高危人群定义标准不统一、假阳性率高等问题，常常需要联合生物标志物进行肺癌的诊疗。痰液检验是一种经济的常规检验手段，受样本采集、检测人员辨别能力等原因常作为辅助诊疗的手段之一。常规肿瘤标志物、肿瘤抗原自身抗体标志物等生物指标因检测过程的标准化、结果判读的统一化，已作为肺癌早期筛查中的重要检测指标。 本例中，患者由影像学结果提示肺部有孤立性肺小结节，联合肺癌自身抗体检测，通过肿瘤自身抗体异常结果提示患者患有肺癌可能性较大，遂进行手术治疗。研究显示早期诊断并完全切除的肺原位腺癌（AIS）及微浸润腺癌（MIA）术后5年疾病特异性生存率分别为100%和100%。 知识拓展 1、常规肿瘤标志物： 目前常用的标记物主要为：(1)胃泌素释放肽前体（ProGRP）(2)神经元特异性烯醇化酶（NSE）(3)癌胚抗原（CEA）(4)细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）(5)鳞状细胞癌抗原（SCC），以上肿瘤标志物联合使用，可提高其在临床应用中的敏感度和特异度。 小细胞肺癌（SCLC）：NSE和ProGRP是辅助诊断SCLC的理想指标。 非小细胞肺癌（NSCLC）：在患者的血清中，CEA、SCC和CYFRA21-1水平的升高有助于NSCLC的诊断。SCC和CYFRA21-1一般认为其对肺鳞癌有较高的特异性，CEA一般认为其对肺腺癌临床意义较高。若将NSE、CYFRA21-1、ProGRP、CEA和SCC等指标联合检测，可提高鉴别SCLC和NSCLC的准确率。 2、肿瘤相关抗原自身抗体： 是一类新型肿瘤标志物，主要由肿瘤细胞在发生发展过程中，由于肿瘤细胞基因突变、异位或重组，相关的抗原释放，在自身免疫监视作用下激发肿瘤免疫，通过免疫放大作用产生大量相关抗肿瘤抗原的自身抗体，起到有效的生物信号放大作用。肿瘤自身抗体在早期肺癌无血管阶段时仍可借助免疫细胞的血液循环，释放入血，从而被检测到，见图4。 图4 肺癌自身抗体产生与放大 目前，被研究测试过的肺癌自身抗体已有百余种。适用于我国的7种肺癌自身抗体的组合（7-TAAB）：p53、SOX2、蛋白基因产物9.5（PGP 9.5）、G抗原7（GAGE7）、GBU4-5、MAGEA1、CAGE，是我国首个批准的肺小结节血液辅助检测指标。经研究表明，该组合在Ⅰ期和Ⅱ期肺癌患者中具有很高的敏感性(62%和59%)。 (1) p53：p53是早期检测到的肿瘤抑制因子，它激活DNA修复途径，从而抑制肿瘤细胞的增殖，突变的p53蛋白在癌细胞中积累，并诱导癌症患者的循环p53抗体的产生，血清p53蛋白和p53自身抗体与肿瘤风险增加相关，可作为恶性肿瘤早期诊断的血清学标志物。p53抗体经常在多种恶性肿瘤（包括肺癌、结肠直肠癌和乳腺癌）中发生突变，表明它在预防癌症形成中起着关键作用，但无法区分特异的癌症。 (2) SOX2：是一种胚胎干细胞转录因子，能促进细胞增殖、逃避凋亡信号、并促进侵袭、迁移和转移。SOX2在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌中表达，转移能力与其过表达呈正比。有研究表明，SOX2维持小细胞肺癌细胞的增殖能力，是Ⅰ期肺腺癌预后不良的独立预测因子。 (3) PGP9.5：PGP9.5增加了细胞周期蛋白的去泛素化，参与细胞周期基因的调控。它在神经元分化过程中广泛表达于神经元组织中，被认为是神经内分泌标志物，这可能导致肿瘤细胞不受控制的生长。PGP9.5可在肺癌细胞中发生异位表达和分泌，从而引起体液反应。PGP9.5表达的增加与肺癌的发展特异性相关，研究表明，在原发性非小细胞肺癌中，54%（53/98）的I期和75%（24/32）的II、IIIA期均显著增高。PGP9.5抗体也可见于结直肠癌。 (4) 肿瘤-睾丸基因家族：肿瘤-睾丸抗原编码的基因除在人类生殖系统肿瘤中表达外，在肺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌等组织中都有表达，在正常组织中仅限于睾丸中或胎盘中表达，包括CAGE、GBU4-5、MAGEA1、GAGE7。1）CAGE：属于RNA解旋酶，它的表达与细胞周期相关，在细胞生长和增殖中发挥作用。CAGE的表达受表观遗传调控，具有致癌潜能。2）GBU4-5：是一种ATP结合的RNA解旋酶，在细胞分化、转座子甲基化和基因表达的过程中，具有免疫原性、癌症特异性，并可能为癌症的诊断和治疗提供潜在的靶点。GBU4-5可以引发自身抗体应答，在致癌途径中具有重要作用，可在肺癌中表达。3）MAGEA1：属于X染色体簇的癌症/睾丸抗原，在多种肿瘤中表达，最常见的是黑色素瘤、肺癌。MAGEA被证实与肺癌高度相关，在肺腺癌中的表达率为46.66%，与较低的10年生存率相关，是预后不良的标志。4）GAGE7在各种组织来源的癌症中表达，最常见的是黑色素瘤和肺癌，研究证明GAGE7在非小细胞性肺癌（NSCLC）中的表达率为26.0%，在鳞状细胞癌中GAGE7表达水平更高（>50%），且Ⅱ~Ⅲa期NSCLC中GAGE7的表达率明显高于Ⅰ期。 肿瘤免疫应答信号反映的肿瘤生物活性侵袭或惰性趋势，对于临床联合影像学评估肺小结节与发现早期肺癌有重要信息提示价值。但仍需关注的是尽管自身抗体个别特异性较高，但多数灵敏度较低，仍需要通过自身抗体联合检测克服这一局限。 总结 小指标有大用途，很多检验指标的发现与应用在疾病筛查和个体化治疗中发挥着越来越重的作用。在日常工作中，我们应通过将实验室检验结果和影像学资料联合应用、常规肿瘤标志物与新型肿瘤标志物联合检测，为临床提供效能更好的早期肺癌筛查模式。 参考文献 1、中华医学会肿瘤学分会,中华医学会杂志社. 中华医学会肺癌临床诊疗指南(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志,2023,45(07)：539-574. 2、中华医学会呼吸病学分会. 早期肺癌诊断中国专家共识（2023年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志,2023,46(01)：1-18. 3、中国肺癌防治联盟,中华医学会呼吸病学分会肺癌学组,中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作委员会. 肺癌筛查与管理中国专家共识[J]. 国际呼吸杂志,2019,39(21)：1604-1615. 4、秦娜,马红霞,靳光付,等. 肺癌流行病学研究年度进展2022[J]. 中华医学杂志,2023,103(14)：1068-1073. 5、何敏,李馨筱,鲍婷,等. 肿瘤相关自身抗体检测在肺癌早期筛查及诊断中的研究进展[J]. 中华健康管理学杂志,2022,16(08)：580-583. 撰稿|邹珍珍 排版|吴妍茜 审核|唐红辉 |
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