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《Neuro-oncology Advances》杂志 2023年8月3日在线发表美国Duke University School of Medicine,的Bronwen E Foreman, Trey C Mullikin, Scott R Floyd ,等撰写的《原发性中枢神经系统淋巴瘤低剂量全脑放疗和立体定向放射外科推量治疗的长期疗效。Long-term outcomes with reduced-dose whole-brain radiotherapy and a stereotactic radiosurgery boost for primary central nervous system lymphoma》（doi: 10.1093/noajnl/vdad097.）。
背景: 原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种进袭性弥漫性大B细胞淋巴瘤。治疗方法，特别是高剂量全脑放疗(WBRT)历来与神经毒性有关。我们假设，减少剂量的WBRT (rd-WBRT)，随后进行立体定向放射外科(SRS)推量（boost）治疗，可以提供持久的疾病控制，而不会产生明显的不良反应。 方法: 我们回顾性回顾了杜克大学2008年至2021年间接受rd-WBRT加SRS推量治疗的PCNSL患者。使用竞争风险和Kaplan-Meier方法估计无进展生存期和总生存期(OS)。 结果: 我们发现了23例病理证实的PCNSL患者。诊断时中位年龄为69岁(Q1Q3: 52-74)， 中位Karnofsky一般表现状态量表(KPS)为80分(Q1Q3: 70-80)。中位随访时间为21个月。rd-WBRT和SRS的中位剂量分别为23.4 Gy (Q1Q3: 23.4-23.4)和12 Gy (Q1Q3: 12-12.5)。2年颅内进展的累积发生率为23% (95% CI: 8-42)。6例(26%)发生远处放射进展，2例(9%)同时发生远处和局部进展。10例患者(44%)在最后随访时存活，无进展。Kaplan-Meier估计，2年OS为69% (95% CI: 46-84)。没有3 +级辐射诱发毒性的报道。 结论: rd-WBRT联合SRS推量治疗具有良好的耐受性和持久的颅内控制。这种方法可以作为特定患者的治疗选择，如进行性或难治性疾病患者。需要进一步的前瞻性研究来验证这些发现，并确定该方法是否可以纳入整合策略。 要点 ●对部分选定的患者，低剂量全脑放疗联合立体定向放射外科推量治疗提供持久的疾病控制 ●减少剂量的立体定向放射外科联合立体定向放射外科治疗有良好的耐受性和最小的副反应 重要性 尽管生存率有所提高，但目前原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)的治疗方法，特别是在高剂量巩固性全脑放疗(WBRT)之后，可能受到神经毒性的限制。该回顾性病例系列是迄今为止调查减少剂量WBRT联合立体定向放射外扩推量治疗复发性或难治性PCNSL患者的最大的研究。我们的研究结果表明，这种方法具有良好的耐受性和持久的颅内控制，可能是选择患者的一种替代治疗策略。 引言 原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种罕见的高度进袭性弥漫性大B 细胞淋巴瘤，局限于脑、脊柱、脑脊液和眼睛。典型表现为局灶性神经功能障碍、神经精神症状、颅内压升高和癫痫发作。尽管PCNSL在所有中枢神经系统肿瘤中所占比例不到4%，但在65岁以上免疫功能正常的男性和女性中，PCNSL的发病率正在上升。此外，5年生存率仅为20%-30%，治疗可能与长期神经毒性有关。 PCNSL在很大程度上是一种非手术疾病，因为切除缺乏生存益处，疾病在大脑中的弥漫性分布，其化学敏感性，以及全切除的发病率风险。治疗通常包括对符合条件的患者进行以高剂量甲氨蝶呤为基础的诱导治疗，然后使用化疗、放疗或高剂量化疗进行巩固治疗，然后进行自体干细胞移植。巩固性全脑放疗(WBRT)剂量范围为23.4 Gy至45 Gy，取决于影像学对诱导治疗的反应，较高剂量经常受到神经毒性副反应的限制，包括注意力和执行功能的延迟下降。尽管如此，与单独观察相比，巩固性WBRT继续在选择患者的管理中发挥重要作用，尽管具有较高的复发率和神经毒性，但与自体干细胞移植相比，巩固性WBRT具有改善的结果和良好的总生存期(OS)。 研究设计 杜克大学的机构伦理审查委员会批准了这项研究。从机构放射肿瘤学数据库中确定患者。符合条件的患者为在2008年至2021年期间因有病理证实的PCNSL而接受rd-WBRT和SRS推量治疗。所有患者年龄均在18岁或以上，排除了诊断时或难治性疾病/进展时患有颅外或弥散性疾病的患者。 收集基线患者人口学变量、治疗史和结果。其他数据包括表现状况、国家综合癌症网络痛苦量表、LDH水平、脑脊液蛋白水平、眼科评估结果、诊断时出现的症状、辐射引起的毒性、住院率、类固醇使用和挽救性治疗。神经精神症状被定义为精神错乱、记忆困难和精神状态改变（confusion, memory difficulty, and altered mental status. ）。根据不良事件通用术语标准(CTCAE) 5.0版本收集治疗医师或放射肿瘤学家明确归因于放射治疗的毒性或不良反应并进行分级。化疗时间从第一次输注或治疗之日至最后一次输注或治疗之日计算。对于在其他医院接受化疗的患者，化疗治疗时间根据现有数据进行近似计算。没有完整化疗信息的患者被排除在总累积化疗时间的分析之外。 放疗后的影像学反应 由2名研究人员独立测量和确认，使用先前文献中描述的方法增强肿瘤通过对比增强T1加权MRI序列测量。非增强肿瘤在对比增强T2加权MRI序列上测量。收集每位患者的肿瘤测量数据，直至进展、死亡或最后一次随访。 放射治疗 Rd-WBRT的中位剂量为23.4 Gy (每日1.8 Gy/分次× 分13次，)，对侧静脉给药，包括头皮到C2。放射剂量由治疗放射肿瘤学家决定，并根据患者和治疗相关因素在特定情况下降低剂量。然后在TrueBeam STx直线加速器(Varian Medical Systems)上使用正交kV成像和6自由度位置调整的锥形束CT进行图像引导立体定向放射治疗，以治疗增强的残余区域。 在rd-WBRT完成后，所有患者首先使用无框架SRS热塑性面罩(BrainLAB, Munich, Germany)进行重复计算机断层扫描(CT)模拟。使用1.5T或3T MRI扫描仪(General Electric, WI, USA)获得的薄层(1mm)脑CT扫描与薄切、钆增强、轴位、三维破坏梯度、T1加权MRI图像融合。使用BrainLAB iPlan RT图像软件(BrainLAB)或Eclipse治疗计划软件(Varian Medical Systems, Palo Alto, CA)对患者进行轮廓。总肿瘤体积(GTV)定义为MRI T1序列上增强的肿瘤。如前所述，通过向GTV添加1毫米的外扩来创建计划靶体积(PTV).使用BrainLAB或Eclipse治疗计划系统分别生成动态适形弧或体积弧治疗(VMAT)治疗计划。 几种放疗策略已经出现，以优化肿瘤控制而不损害神经认知结果。这些措施包括使用较小的治疗体积、超分割和减少剂量的WBRT (rd-WBRT)。Rd-WBRT已成为对诱导治疗有完全放射学反应的患者的替代巩固选择，提供持久的无进展生存期(PFS)，几乎没有与治疗相关的神经毒性。然而，近20%的患者对诱导治疗的反应不完全，不适合进行rd- WBRT治疗。此外，近30%的患者在巩固后2年内进展，因此需要有效且耐受性良好的挽救性治疗。 我们假设rd-WBRT之后的立体定向放射外科(SRS)推量可以在不影响进行性或难治性PCNSL患者神经认知结果的情况下提供持久的肿瘤控制。我们选择23.4 Gy的rd-WBRT的理由是基于Morris等的II期试验，在该试验中，对诱导疗法有完全反应的患者接受23.4 Gy的巩固性WBRT治疗，而对不完全反应的患者接受45 Gy的WBRT治疗。rd-WBRT + SRS方案代表了这两个研究组之间的妥协，23.4 Gy治疗微观疾病，SRS提高残留大体疾病的巩固剂量，从而使正常大脑免受高剂量WBRT的影响，目的是减轻不良反应，同时保持肿瘤控制。我们之前报道了4例残余病变小于3cm的患者接受rd-WBRT (23.4 Gy)和SRS推量12至12.5 Gy的有限系列患者的良好结果。我们现在报道了在我们医院接受该方法治疗的23例患者的扩大队列的长期结果。 讨论 这项最新的分析是迄今为止规模最大的研究，研究了对复发或难治性PCNSL患者，在既往至少一线全身治疗后联合rd-WBRT和SRS推量的作用。在这个23例患者的队列中，中位随访时间为21个月，44%的患者在最后随访时没有进展。肿瘤的控制是持久的，在2年内有23%的累积颅内进展发生率。只有2例患者在SRS治疗范围内局部进展;然而，没有孤立的局部复发。此外，rd-WBRT之后的SRS推量治疗耐受性良好，没有3级或更高级别的与治疗相关毒性。 对于PCNSL最有效的治疗方案，目前的共识仍然有限。从历史上看，高剂量WBRT是治疗的主要手段，在疾病控制方面优于局灶放疗。然而，即使剂量高于45 Gy且有效率大于80%，大多数患者最终仍会复发，单独放疗的2年OS仅为28%。结合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(CHOP)治疗颅外非霍奇金淋巴瘤的研究，基于有希望的疗效，由于血脑屏障外显率不足，未能改善预后。18-20以高剂量甲氨蝶呤为主的诱导多化疗方案的出现最终导致了肿瘤预后的显著改善，使用36 Gy至40 Gy剂量的巩固性WBRT后的2年总生存率接近70%。然而，特别是在老年患者中，高剂量WBRT联合甲氨蝶呤受到神经认知毒性显著增加的限制，包括注意力和执行功能的下降。 几项研究表明，对诱导治疗有完全影像学反应的患者使用rd-WBRT在保留神经认知功能的同时获得了相当的临床结果。Shah等用23.4 Gy剂量的利妥昔单抗和甲氨蝶呤为基础的rd-WBRT诱导化疗治疗了19例患者获得完全缓解。估计的2年OS和PFS分别为89%和79%。虽然26%的患者最终发展有疾病进展，但没有与治疗相关的神经毒性同样，2013年的一项II期试验报告了52例新诊断的PCNSL患者使用诱导利妥昔单抗、甲氨喋呤、丙卡嗪和长春新碱(R-MPV)进行rd-WBRT治疗的结果。12例诱导治疗后完全缓解的患者可接受分割13次的23.4 Gy的rd-WBRT治疗;在5 - 7个诱导治疗周期后，79%的患者获得了完全缓解，接受rd-WBRT的患者的2年PFS为77%。 尽管巩固方法有了这些改进，但近20%的患者对诱导治疗的反应不完全，不适合单独进行rd-WBRT治疗。此外，近30%的患者在巩固治疗后进展，因此突出了对难治性或复发性疾病患者有效且耐受性良好的策略的需求。在有限的病例系列中，Oh等人评估了4例诱导化疗后残留疾病的PCNSL患者采用rd-WBRT后SRS提高的结果。3例患者在中位随访33个月时仍未发病，且未出现治疗相关的神经毒性。在复发或难治性疾病患者的扩大队列中，我们同样观察到持久的肿瘤控制，2年累计颅内复发率为23%。这些发现与Morris等和Shah等在诱导治疗获得完全缓解的更有利的患者群体中观察到的结果相符。此外，尽管包括先前接受过多种全身治疗的患者，但提高SRS的rd-WBRT耐受性良好，只有1-2级不良反应。这些研究结果表明，rd-WBRT联合SRS可能是复发性或难治性PCNSL患者的有效治疗策略。 这些结果受到样本量小和单机构设计的限制。由于临床因素和治疗肿瘤学家的判断，在复发或进展后接受rd-WBRT加SRS增强治疗的患者被认为不适合其他治疗，包括巩固性自体干细胞移植。因此，放疗前的异质性治疗史限制了对新发PCNSL患者的当代巩固方法的比较。尽管如此，这项针对罕见疾病的相对较大的研究提供了一些新的见解，可以指导患者的管理。具有SRS推量的rd-WBRT有希望的临床结果和良好的毒性特征令人鼓舞。是否该策略可以代表一个替代巩固方法的患者部分。 结果 人口统计资料 我们的单中心回顾性分析确定了23例病理证实的PCNSL患者，他们接受了rd-WBRT和SRS推量治疗。所有患者均为弥漫性大B细胞淋巴瘤。患者被转诊接受rd-WBRT，随后在至少一种全身治疗后，由于进行性或难治性疾病而导致残留疾病的SRS推量治疗。诊断时中位年龄为69岁(Q1Q3:52-74);52%为男性，87%为白种人。就诊时中位Karnofsky一般表现状态分数为80 (Q1Q3: 70-80)。所有20名患者的HIV检测结果均为阴性。人口统计数据见表1。表现症状列于补充表S1。最常见的症状是局灶性神经功能障碍、神经精神症状和头痛。
治疗特点 系统性治疗。 化疗治疗详情见表2。所有23例患者在放疗前均接受了至少一个疗程的化疗。既往化疗的中位持续时间为13.1周(Q1Q3: 8.9-32.9)。22名患者(96%)先前接受过基于甲氨蝶呤的大剂量化疗，21名患者(91%)先前接受过利妥昔单抗。6例患者(26%)在SRS治疗后接受了全身治疗，包括单独替莫唑胺(17%)、利妥昔单抗和替莫唑胺联合(4%)和单独阿糖胞苷(4%)。只有1名患者(4%)在WBRT期间同时服用替莫唑胺。 放射治疗。 放射治疗特征列于表2。所有患者均无颅脑放射治疗史。rd-WBRT的中位剂量为23.4 Gy(范围18-23.4 Gy)，13次分割。3例患者接受18 Gy WBRT, 1例患者接受19.8 Gy WBRT。单次分割中位SRS剂量为12 Gy(范围12 - 15 Gy)。仅1例患者同时SRS治疗2个病变。
临床结果 无进展生存期和总生存期。 在中位随访21个月时，14例患者(61%)在最后随访时存活，10例患者(44%)存活无进展。Kaplan-Meier估计，2年PFS为59% (95% CI: 37-77)(图1)。rd-WBRT和SRS推量治疗后影像学进展的中位自由度为80.1个月(95% CI: 8-NR)。在竞争风险分析中，2年颅内复发率的累积发生率为23% (95% CI: 8-42)。Kaplan-Meier估计，2年OS为69% (95% CI: 46-84)(图2)。未达到中位OS。
复发的模式。8例患者在完成rd-WBRT和SRS治疗后出现影像学颅内进展。在这些患者中，6例(75%)仅出现远处复发(图3)，2例(25%)在SRS治疗范围内出现远处和局部复发。2例患者活检证实复发，其余6例患者仅根据临床和影像学特征确定进展。在单独的SRS治疗范围内，没有患者出现孤立性复发。在接受最低剂量WBRT(范围18-19.8 Gy)的4例患者中，1例患者出现复发。
挽救性治疗。7例患者在SRS治疗后疾病进展时接受了补救性治疗。补救性治疗的详细情况见表2。这些包括CAR - T细胞治疗、重复SRS、自体干细胞移植和全身治疗。1例患者鞘内注射阿糖胞苷。另一名患者再次接受甲氨蝶呤和利妥昔单抗联合化疗，随后给予大剂量阿糖胞苷和依托泊苷。最后，2例患者再次接受甲氨蝶呤和利妥昔单抗联合化疗，随后进行自体干细胞移植。这3例重新接受甲氨蝶呤治疗的患者仍然存活，没有放射引起的毒性。 辐射毒性。12名患者(52%)因放射治疗出现1级不良反应。6名患者(26%)出现2级不良反应。没有3级或更高级别的治疗相关不良反应。最常见的毒性是疲劳和脱发(表3)。两名患者进行了颅内活检，发现放射性坏死。1例坏死患者接受单疗程贝伐单抗治疗，最后随访时影像学部分缓解。另一名患者接受己酮可可碱和维生素E治疗坏死，大约10个月后接受贝伐单抗治疗。最后随访时，该患者治疗后影像学变化稳定。最后随访时，两例患者均存活，无进展。 结论 在复发或难治性PCNSL患者中，rd-WBRT联合SRS推量治疗具有良好的耐受性和持久的颅内控制。对部分选择的PCNSL患者这种方法可能是一种有效的策略。需要前瞻性试验来确定哪些患者最有可能从这种方法中受益。未来的研究应该评估这种策略是否可以成为诱导治疗后残留疾病患者或无法耐受额外全身治疗或自体干细胞移植的患者的有效巩固方案。 |
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