前情提要： 1.以GINA为主导，全球范围内29项权威指南修改了哮喘的用药建议，SABA单药不再作为首选推荐，ICS-LABA方案成为主流。 2.从临床数据到新西兰、英国的实践经验，都说明了ICS-LABA作为哮喘患者长期管理的首选方案可降低哮喘严重发作风险，降低疾病负担。 3.科学使用布地奈德/福莫特罗不仅能够实现哮喘控制、改善患者生活质量，还对于减少全球碳排放有潜在作用。 2023年9月9日至13日（意大利米兰时间），第33届欧洲呼吸学会学术年会（ERS 2023）盛大来袭。这是疫情后第一次全面开展的ERS面对面会议，来自全球各地的呼吸领域顶尖学者齐聚意大利米兰，为广大呼吸病学者带来一场精彩的学术盛宴！支气管哮喘是常见的慢性呼吸道疾病，近年来其患病率在全球范围内有逐年增加的趋势，哮喘的规范化诊疗策略一直备受学界关注。哮喘的治疗药物主要包括吸入性糖皮质激素（ICS）、短效/长效β2受体激动剂（SABA/LABA）、长效抗胆碱能药物（LAMA）等[1]。ERS 2023上也发表了众多关于哮喘治疗的最新研究结果、临床证据与用药思考。这些成果与思考又将怎样指导哮喘管理的临床实践呢？来和“医学界呼吸频道”一起看！在“ICS-福莫特罗抗炎缓解药物”专题会议上，来自澳大利亚、美国、英国和新西兰的专家齐聚一堂，从指南推荐到临床实践，详细拆解了当前指南一致推荐的、以ICS-LABA为主流的哮喘治疗策略。在2019年之前，SABA一直作为哮喘的一线治疗药物，据报道40%的哮喘患者每年有3次以上的使用SABA的经历[2]，但SABA能给哮喘患者带来的获益逐渐受到质疑。澳大利亚的乔治全球健康研究所的Christine Jenkins教授在ERS 2023上明确表示：SABA所能够实现的仅仅是对即时症状的控制，并不能缓解长期炎症、防止病情恶化[3-5]。开普敦大学呼吸研究所的Eric D. Bateman教授也指出，SABA的过度使用和ICS的使用不足是导致哮喘严重发作与死亡的重要原因[6]。鉴于SABA的局限性和过度依赖SABA的潜在风险，近年来哮喘管理领域迎来了根本性变革，全球哮喘倡议（GINA）2019不再推荐单独使用短效支气管扩张剂，转而要求患者应该按需（轻度哮喘）或每日使用含有ICS的吸入治疗，以降低严重恶化的风险[7]。在强调ICS使用的重要性的同时，Eric D. Bateman 教授还提到GINA 2023对哮喘管理的进一步优化——通过个体化评估了成人及12岁以上青少年的治疗需求，GINA 2023提出了低剂量ICS-LABA联合维持治疗是成人和青少年（12岁以上）哮喘患者的首选缓解剂（Track 1）。图1 GINA 2023对于ICS-LABA的推荐建议[6]Eric D. Bateman 教授表示，与使用SABA缓解剂相比，使用ICS-福莫特罗作为缓解剂不仅可降低哮喘的重度急性发作风险，还具有使用便捷的优点——相比推荐了ICS-SABA用于急性期缓解的Track 2方案，Track 1无需添加不同的药物或吸入装置来维持治疗[6]。
图2 GINA 2023 track2方案（红色箭头所指表示需要换用不同药物治疗）[6]除了作为哮喘诊疗风向标的GINA外，自2019年以来，已有29个国家和地区（包括我国）哮喘指南修订使用哮喘缓解药的建议[8]。来自新西兰医学研究所的Richard Beasley教授在ERS 2023上分享了GINA 治疗推荐的循证和实践支持：- 一项纳入5项研究、9657名轻度哮喘患者的Meta分析评估了仅在轻度哮喘患者需要时使用的单一组合ICS/福莫特罗吸入器的有效性和安全性，结果显示：ICS-福莫特罗相比SABA显著减少了轻度哮喘患者发生“病情严重恶化”和“需要急诊或住院”的风险[9]（图3）。
图3 ICS-福莫特罗vs SABA, Meta分析结果[9]- 使用布地奈德/福莫特罗或有助于降低ICS的剂量，具体而言，使用布地奈德/福莫特罗的患者每天相比使用ICS+SABA的患者降低17%~58%的ICS剂量[10-13]。
图4 布地奈德/福莫特罗或有助于降低ICS的剂量[10-13]2020年新西兰哮喘和呼吸疾病基金会制定了快速参考指南，指南中提到AIR哮喘行动计划，提出使用布地奈德/福莫特罗作为抗炎缓解药物治疗哮喘，并制定了行动计划指南，Richard Beasley教授指出，从快速指南发布以来，新西兰以哮喘/肺炎为诊断的出院人数显著下降[14]，这也为GINA 2023提供了更加有效的实践支持。无独有偶，英国NHS也开发了旨在减少SABA过度使用并促进哮喘长期缓解的SENTINEL计划，该计划的目标是改善哮喘患者治疗效果、减少哮喘及其治疗对环境的影响。其治疗方案完全按照GINA 2023推荐的Track 1设置，并且强调了不使用SABA（图6）[15]。
来自NHS的Mike Crooks教授介绍了SENTINEL计划在6个初级保健网络（PCN）中进行的试点研究的结果[15]：发现在加入计划的PCN中，从2020年计划实施以来，SABA处方量显著下降，且随着处方模式的改变，参与计划PCN报告的哮喘严重发作患者也显著减少。不难看出，无论是指南推荐、临床数据还是实践经验，都在传递一个事实——SABA的时代已经过去，更为科学的ICS/福莫特罗方案应该成为哮喘治疗的主流。争论来袭！ICS/福莫特罗方案不仅对患者有益？甚至还能保护环境？ 尽管指南和循证证据已经非常明确，但ICS/福莫特罗方案的使用还有很多值得讨论的地方。在ESR 2023上，Richard Beasley教授和来自罗马尼亚布拉索夫特兰西瓦尼亚大学的Ioana Agache教授讨论了ICS/福莫特罗方案与按需激素维持治疗、按需SABA单药使用方案之间的对比[16-17]。Richard Beasley教授再次介绍了新西兰哮喘和呼吸疾病基金会制定的快速参考指南，他表示，快速参考指南是基于近年来不断涌现的关于ICS/福莫特罗管理哮喘患者的新临床证据而制定的。具体而言，这些新临床证据包括ICS/福莫特罗能显著降低哮喘严重恶化风险（RR：0.82, 95%CI：0.64~1.04）、降低患者因哮喘恶化而入院急诊（RR：0.70, 95%CI：0.44~1.09）或住院风险（RR：0.92, 95%CI：0.52~1.62）、改善患者生活质量 [ AQLQ评分均值差异（MD） -0.10 分（95% CI：-0.14~ -0.05）] 和哮喘控制情况[ ACQ-5评分，MD 0.13 分（95% CI：0.09~0.17）]、降低全身性糖皮质激素的使用[MD-7.00 mg （95%CI：-14.0, -0.03 mg）]等[16]。在被纳入快速指南的众多结果中，Richard Beasley教授认为，按需使用ICS/福莫特罗相比ICS+SABA方案而言所带来的获益最为重要，包括降低患者每日激素用量[MD -154ug （95% CI：-206.9~ -101.1μg）]、改善患者肺功能、降低不良事件发生率[RR：0.98（95% CI：0.92~1.05）][和死亡率[OR：0.52（95%CI：0.10~2.57）]等[16]。Richard Beasley教授表示，现有临床证据支持GINA指南和新西兰快速指南对ICS/福莫特罗的推荐，但在全世界仍有40多个国家/地区尚未批准该药物用于轻度哮喘的治疗，这一现实状况使得GINA指南的推荐尚无法在全球推行。Ioana Agache教授回顾了ERS对于轻度哮喘患者按需使用ICS/福莫特罗的快速指南，该指南中提出：对于处在GINA治疗步骤中的成人或青少年（≥12岁）哮喘患者，应推荐按需使用ICS/福莫特罗，而非按需使用SABA[17]。Ioana Agache教授还提到，尽管按需使用ICS/福莫特罗可能比按需使用SABA花费更多，但新方案能有效减少哮喘的急性加重、急诊和住院风险，从而让提高患者的生产力和社会适应性。她也期待有更多关于ICS/福莫特罗治疗青少年哮喘患者的关键研究出炉，为相关推荐提供更加翔实的临床证据[17]。除了演讲，ICS/福莫特罗方案相关壁报的结果也值得一看。来自希腊的、纳入1108名成年哮喘患者（其中大部分具有哮喘共病）的NOTOS研究旨在评估哮喘患者使用不同固定剂量组合布地奈德/福莫特罗维持或按需治疗3个月和6个月后的疗效和安全性。该研究在ERS 2023发表了两项壁报，这两项壁报分别披露了接受不同固定剂量组合布地奈德/福莫特罗治疗哮喘患者的哮喘控制情况及其生活质量改善情况：- 在哮喘控制方面：基线哮喘控制情况不佳患者接受ICS/福莫特罗治疗6个月后，无论是按需使用或每日使用该药物（无论何种剂量），患者的哮喘症状控制评分（ACQ）均显著降低（p＜0.001）；同时，在每日使用布地奈德/福莫特罗3个月的患者和按需使用该药物6个月的患者中，均观察到肺功能的改善。表明布地奈德/福莫特罗能够实现良好的哮喘控制，并带来远期获益[18]。
- 在生活质量方面：所有接受布地奈德/福莫特罗（无论何种剂量）治疗6个月的患者，迷你哮喘生活质量问卷得分（MiniAQLQ）均显著改善（平均提高1.76分，p＜0.001），其中还包括了具有哮喘共病的患者。表明布地奈德/福莫特罗可显著改善患者的生活，无论患者是否具有共病，都能从中获益[19]。
除了与哮喘患者直接相关的数据外，ERS还有一项非常有意思的壁报——该壁报是一项事后分析。该研究探讨了使用布地奈德/福莫特罗相比使用沙丁胺醇加压计量吸入剂，是否更有利于减少碳足迹、保护环境。结果显示，与仅按需使用加压计量吸入的沙丁胺醇相比，使用干粉吸入剂布地奈德/福莫特罗与碳足迹减少95.8%（P＜0.001）；另外，与布地奈德干粉吸入剂+沙丁胺醇加压计量吸入剂治疗方案相比，布地奈德/福莫特罗的使用也与碳足迹减少93.6%显著相关（P＜0.001）；这一发现表明，合理使用布地奈德/福莫特罗方案不仅对患者有益，更能助力环境保护[20]。2019年之前，SABA一直被作为哮喘的一线治疗药物。但SABA不仅不能起到长期缓解炎症、改善哮喘患者预后的作用，甚至还对患者的预后和全球环境存在不利影响。在GINA的牵头下，ICS/福莫特罗已经成为新的主流方案，受到29个国家/地区（包括中国）指南的积极推荐[8]。相比按需使用SABA或按需使用ICS+SABA，ICS/福莫特罗可显著减少激素用量、降低患者严重恶化、急症和住院风险，同时ICS/福莫特罗还具有用药便捷（症状控制和维持治疗无需切换药物）的特点，更有助于环境保护[6-7,9-13,16-20]。这些优势在ERS 2023上被各国专家反复提及，也更凸显了这一方案的优越性。[1]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南（2020年版）[J]. 中华结核和呼吸杂 志, 2020, 43(12): 1023-1048. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20200618-00721[2]Quint JK, et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2022;10(9):2297-2309.e10[3]Janson C et al. Adv Ther. 2020; 37(3): 1124–1135;[4]Larsson K, et al. NPJ Prim Care Resp Med. 2020;30(1):25;[5]Partridge MR et al. BMC Pulm Med 2006; 6:13. 4. van der Valk RJ, et al. Allergy. 2012;67:265-271; Price D et al. NPJ Prim Care Respir Med. 2014;24:14009.[6]Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Available from: www.ginasthma.org. Accessed 31 July 2023[7]Reddel HK, et al. Eur Respir J 2019; 53:1901046[8]https://live./ers/ers2023/en-GB/search[9]Crossingham I, et al. Cochrane Database of Syst Rev. 2021; DOI: 10.1002/14651858.CD013518.pub2.[10]O’Byrne PM, et al. N Engl J Med 2018;378:1865–1876;[11]Bateman ED, et al. N Engl J Med 2018;378:1877–1887; [12]Beasley R et al. N Engl J Med 2019;380:2020-2030;[13]Hardy J et al Lancet. 2019;394(10202):919-928[14]Hatter L, et al. JACI In Practice. May 2023. DOI:https:///10.1016/j.jaip.2023.04.041[15]Adapted from Crooks MG, et al. ERJ Open Research Jan 2023[16]https://live./ers/ers2023/en-GB/presentation/550919 Which is better, as-needed ICS/formoterol alone or regular low-dose ICS maintenance treatment?[17]https://live./ers/ers2023/en-GB/presentation/550901 Which is better, as-needed ICS/formoterol alone or as-needed SABA alone?[18]N. Rovina (Attica, Greece), D. Simantiraki (Attica, Greece), N. Grekas (Attica, Greece), P. Papanastasiou (Attica, Greece), A. Athanassiou (Attica, Greece), A. Ginis (Attica, Greece). Adherence to FDC Budesonide/Formoterol treatment and lung function of Greek asthmatic patients, poster, ERS 2023.[19]K. Kostikas (Ioannina, Greece), P. Steiropoulos (Alexandroupolis, Greece), N. Kareklas (Volos, Greece), P. Boglou (Alexandroupolis, Greece), P. Papanastasiou (Athens, Greece), M. Bertoli (Athens, Greece). Quality of life in Greek asthmatic patients receiving FDC Budesonide/Formoterol as maintenance and/or as-needed treatment, poster, ERS 2023.[20]L. Hatter (Wellington, New Zealand), P. Bruce (Wellington, New Zealand), A. Eathorne (Wellington, New Zealand), M. Holliday (Wellington, New Zealand), M. Weatherall (Wellington, New Zealand), R. Beasley (Wellington, New Zealand).Carbon footprint of as-needed budesonide-formoterol in mild asthma: a post hoc analysis, poster, ERS 2023.信必可都保160微克/4.5微克/吸简明处方资料：[成分] 本品为复方制剂，其组分为布地奈德（160微克/吸）和富马酸福莫特罗（4.5微克/吸）。[规格] (1) 每支60吸，每吸含布地奈德160 μg和富马酸福莫特罗4.5 μg(2) 每支120吸，每吸含布地奈德160 μg和富马酸福莫特罗4.5 μg[适应症] 1. 哮喘 本品适用于哮喘患者，以达到哮喘的总体控制。2. 慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺；COPD） 本品适用于使用支气管扩张剂后FEV1＜70%预计正常值的慢阻肺患者（包括慢性支气管炎及肺气肿）和尽管规范使用支气管扩张剂治疗仍有急性加重史的患者的对症治疗。[用法用量] 1. 哮喘本品应个体化用药，并根据病情的严重程度调节剂量。这不仅在开始使用复方制剂时需要注意，当需要调节维持剂量时也需要注意。剂量应逐渐减到能有效控制患者哮喘症状的最小剂量。患者应由医师定期复查评价以确保其使用最佳的本品剂量。若使用最小推荐量后能长期控制症状，下一步则需要考虑尝试单独使用吸入皮质激素或按需使用本品。可根据不同治疗方法使用本品：A. 抗炎缓解治疗（轻度哮喘患者）。B. 抗炎缓解加维持治疗。C. 维持治疗。A．抗炎缓解治疗（轻度哮喘患者） 本品可根据需要在症状发生时用于缓解哮喘症状。应建议患者随身携带本品以缓解症状。成人和青少年（12岁及以上） ：患者应根据症状需要吸入1吸本品。在使用几分钟后，症状仍未得到缓解，则需再另加一吸。单次使用不得超过6吸。每日总剂量通常不得超过8吸，但每日总剂量可暂时性增加至12吸。强烈建议每日使用需要超过8吸的患者去就诊，应该再次评估患者并重新考虑调整维持用药。B．抗炎缓解加维持治疗 当患者需要吸入皮质激素（ICS）和长效β2受体激动剂（LABA）联合维持治疗时，可每日接受维持剂量的本品，及接受本品缓解治疗；按需吸入可快速缓解症状并改善总体哮喘控制。应建议患者随身携带本品以缓解症状。如果患者频繁的按需吸入本品，需要严密监测剂量相关的不良反应。成人和青少年（12岁及以上） 患者应按需吸入1吸本品，以控制哮喘症状。在使用几分钟后，如症状仍未得到缓解，则需再另加一吸。单次使用不得超过6吸。患者还接受本品的推荐维持剂量，即每日2吸，早晨和晚间各一吸，或者早晨或晚间吸入2吸。对于部分患者，本品维持剂量每日2次，每次2吸为宜。应将药量逐渐调整至能有效控制哮喘的最小维持剂量。每日总剂量通常不得超过8吸，但每日总剂量可暂时性增加至12吸。强烈建议每日使用需要超过8吸的患者去就诊，应该再次评估患者并重新考虑调整维持用药。C．维持治疗 本品作为常规维持治疗，另配快速起效的支气管扩张剂作为缓解药。建议患者任何时候均随身携带另配的快速支气管扩张剂。成人(18岁和18岁以上)：1-2吸/次，一日2次。有些患者可能需要使用量达到4吸/次，一日2次。青少年(12-17岁)：1-2吸/次，一日2次。在常规治疗中，当一日2次剂量可有效控制症状时，应逐渐减少剂量至最低有效剂量，甚至一日1次给予本品。按处方医生医嘱，可能需要长效支气管扩张剂以维持控制疗效。快速支气管扩张剂用量的增加表明潜在病情有所加重，应重新评估哮喘治疗。儿童(6岁和6岁以上)：现已有一个更低的剂量规格供6-11岁的儿童使用(80微克/4.5微克/吸)。6岁以下儿童：因现有数据有限，不建议6岁以下儿童使用本品。2. 慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺；COPD） 成人：2吸/次，一日2次。[不良反应] 因为本品含有布地奈德和福莫特罗，这两种药物的不良反应在使用本品时均可出现。两药合并使用后，不良反应的发生率未增加。最常见的不良反应是β2-受体激动剂治疗时所出现的可预期的药理学不良反应，如震颤、心悸、头痛。这些反应通常是轻度的并在治疗后的几天内消失。常见的不良反应还包括：口腔念珠菌感染、肺炎（针对慢阻肺患者），轻度喉部刺激、咳嗽、声音嘶哑。其他不良反应详见说明书。[禁忌]对布地奈德、福莫特罗或吸入乳糖（含少量牛乳蛋白质）有过敏反应的患者禁用。[注意事项] 运动员慎用。在停用本品时需要逐渐减少剂量。不能突然停止使用。应向患者建议随身携带缓解吸入药品，如本品(对于使用本品缓解、维持疗法的患者)或其他快速起效的支气管扩张剂(对于使用本品作维持治疗的患者)。其他注意事项详见说明书。
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