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简介 败血症是一种严重的全身性感染。因此，它与某种程度的器官功能障碍有关，需要采取紧急行动。如果没有及时有效的干预，死亡率将超过30%～35%。脓毒症的治疗主要包括三方面，如图1所示。第一个要素就是感染控制，适用于所有的败血症患者。其次，当出现相关的循环性休克时，血流动力学稳定至关重要。最后，在现有的干预措施下，调节宿主反应也适用于感染性休克患者。一些患者需要器官支持治疗，例如机械通气或肾脏替代治疗。脓毒症的管理——控制感染 感染是败血症的根本原因，并负责启动和永久的免疫失调。因此，必须倾尽全力根除感染及其源头。在所有情况下都应使用抗生素，即使感染不能被明确证明，也没有分离出特定的微生物，这可能在30%以上的败血症患者中发生。应尽早使用抗生素，特别是当脓毒症严重时（即脓毒症休克）。然而，没有证据支持“抗生素必须在确诊脓毒症后1小时内使用”这一观点。重要的是，何时真正给患者使用抗生素是临床面临的问题，因为在开具处方和给药之间可能存在延迟。只要可能，在开始使用抗生素之前，应该从血液和所有相关的、潜在的感染部位获得培养物。最初的抗生素谱应该覆盖所有可能的病原微生物，但不能过度。预期的病原体和可能的抗菌药物敏感性将根据感染的起源、近期抗菌药物的使用以及当地的微生物模式和抗菌药物耐药性而有所不同。因此，在进行经验性抗生素选择时必须考虑这些方面。有证据表明，抗菌谱过大可能会导致复发性感染耐药菌的出现，并伴有潜在的负面影响，这会导致患者预后很差。感染源控制可能需要手术干预，包括引流或清除感染位点，或移除(潜在的)感染导管或设备。与抗生素管理一样，这些步骤应立即执行。脓毒症的管理——血流动力学管理 在所有患者中，血流动力学管理包含液体管理，主要是在休克时使用血管活性药物。液体输注的需要是由于脓毒症患者经常出现外部液体流失（包括排汗）以及内部液体流失（包括由于微血管通透性的改变而导致血管外通路中液体进入间质）。脓毒症患者也可能因为液体摄入量减少而脱水，而脓毒症通常与血管舒张有关，从而增加血容量。由于影响液体需求的因素太多，包括上述因素导致的液体流失程度、患者的心功能、以及发病和/或确认脓毒症后多长时间，因此不可能提前猜测或确定每位患者应摄入多少液体。因此，输液量必须个体化，并定期重新评估持续输液需求，以限制高血容量的风险，高血容量会对气体交换、肾功能、伤口愈合和认知能力等产生负面影响。传统的评估液体需水量方法是液体的挑战技术，在短时间内（通常是10 min）给予少量液体（通常是200 ml的晶体溶液），并根据预先设定的目标（例如：心排血量增加10%）和安全指标（如中心静脉压）。这种策略可以在必要时重复使用。重要的是，血压对输液的反应并不总是及时的，因为相关的血管张力降低可以增加血流而不增加动脉压。因此，最好是评估心输出量（或每搏量）的反应。这可以用其他技术（例如热稀释、脉搏轮廓分析、超声心动图、生物阻抗等）来完成。如果流量没有增加的反应，流体输注应停止。在不给予任何液体的情况下，通过被动抬腿试验可以对液体反应性进行评估，但这在非镇静患者中相对复杂，可能会对体位的改变产生应激反应。此外，（如果发生）每搏输出量的增加将是轻微和短暂的，这不容易被检测到。在机械通气、深度镇静患者中，可以考虑基于心/肺相互作用的其他技术。然而，近年来镇静药物的使用显著减少，因为脓毒症患者反应性通常是迟钝的，因此镇静的必要性降低。此外，镇静剂可通过降低心肌收缩力和血管张力而对血流动力学状态产生负面影响。 与液体总量类似，液体的类型也应该个性化，没有一种类型推荐给所有患者。通常首先推荐使用晶体。白蛋白是一种天然胶体，当给予相对大量的晶体时，可以加入白蛋白。大量使用生理盐水可导致高氯血症性酸中毒，其可通过改变肾血流动力学对肾脏产生不良影响。如果血液中氯离子含量增加，则可选择具有各种电解质成分的平衡晶体。 单靠补液可能不足以恢复适当的平均动脉压（MAP），因此可能需要增加血管加压剂。去甲肾上腺素是血管加压剂的首选，因为它是一种天然分子，半衰期短，并不是一种纯粹的血管加压剂：它主要具有α肾上腺素能特性，但也兼具一些β肾上腺素能特性，使血管收缩，但对心率的影响很小。去甲肾上腺素的使用可以及早开始，以避免严重低血压发生。虽然建议初始MAP为65 mmHg，血压目标应该因人而异；特别是有高血压病史的患者，可能需要比其他患者更高的血压。在每个病例中，应评估对血管加压剂剂量增加的临床反应，包括对皮肤灌注、排尿量和心理状态的影响。应谨慎注意确保血流的保持，因为血管加压药可引起血管过度收缩，从而损害血流，减少器官和组织的灌注。如果有任何心肌抑制的猜测，表现为对液体的不耐受和超声心动图上收缩性下降的迹象，则应谨慎使用肌力药物；多巴酚丁胺，最初的剂量仅有几μg/（kg·min），是一线的肌力药物。脓毒症的管理—宿主反应的调节 迄今为止，还没有针对免疫应答的个别元素的策略在随机临床试验中被证明能持续改善预后，也没有在商业上获得。因此，目前这类治疗干预措施包括影响免疫反应更多一般层面的策略。在这种情况下，最广泛使用的辅助干预措施是使用糖皮质激素，已知糖皮质激素对炎症有各种影响，包括通过核因子κB发挥作用。糖皮质激素的使用是为严重感染性休克患者保留的，通常定义为需要较高剂量的去甲肾上腺素来维持动脉压，接近或超过1 μg/（kg·min）。在澳大拉西亚进行的一项针对3800例患者的随机对照试验显示，中等剂量氢化可的松治疗的生存率没有改善，但患者病情并不严重（安慰剂死亡率为29%）；未报告血乳酸水平。相比之下，在法国的一项多中心试验中，安慰剂患者的死亡率接近50%，平均乳酸水平＞4 mmol/L，氢化可的松治疗患者的ICU、住院和6个月死亡率显著降低。因此，建议重度脓毒性休克患者每天服用200 mg氢化可的松。血管加压素也可用于调节宿主反应。血管加压素除了具有升压特性外，还是一种影响肾脏功能和水代谢的激素。其基本理念是脓毒症患者外源性给予血管加压素可以替代不足的血管加压素水平，固定剂量为0.03～0.05单位/min。血管加压素多用于对去甲肾上腺素无反应的患者作为额外的二线血管升压药，但有一些证据表明，脓毒性休克患者早期给予血管加压素可能会改善肾功能，增加尿量，降低液体需求，减少水肿形成。体外血液净化使用不同的系统去除多余的介质和/或内毒素已被提出，并具有良好的理论基础，但没有一种可用的模式被一致证明可以降低死亡率。在没有肾衰竭的情况下早期使用肾脏替代治疗是不推荐的。维生素C也可能有抗炎作用，尤其是在内皮水平上，但在大型随机临床试验中效果有限，给脓毒症患者服用高剂量的维生素C可能有害。悬而未决的问题 当试图将临床前或Ⅰ期临床试验数据转化到更大的临床领域时，一个主要的问题是研究的患者群体的异质性。脓毒症是一个“保护伞”术语，涵盖了与其基础感染、免疫反应程度和阶段相关的许多不同特征的患者，以及在年龄、性别、基因组学、共病条件和慢性治疗方面的内在差异。因此，尽管一些脓毒症干预措施在早期临床试验的相对控制和仔细选择的条件下取得了良好的结果，但在所有纳入“脓毒症”患者的异质性群体的大规模RCT中，没有一个被证明对生存有令人信服的有益影响。如何在脓毒症中改善研究数据的转化？我们越来越倾向于在大多数医学领域应用更个性化的方法来管理患者，其中治疗是根据对患者应答可能性的更准确评估来适应个体患者。根据可见特征对脓毒症患者进行表型分组，正在逐渐被基于病理遗传的内型驱动方法（由独特的病理生物学机制定义）所取代。使用这种内型来更恰当地选择脓毒症临床试验的患者可能是改善研究数据转化到临床领域的关键步骤。例如，对血栓调节蛋白试验数据的回顾性分析显示，在脓毒症相关凝血病患者中，基线凝血标志物升高（凝血酶原片段1.2 F1.2、凝血酶-抗凝血酶复合物和D-二聚体)，结果令人鼓舞，提示可以使用这一特征来选择最有可能应答的患者。不同的患者内型对治疗应答的影响也越来越明显。事后或二次试验数据分析提示，根据特定生物标志物或转录组学谱确定的不同内型的存在，治疗（包括IL-1受体拮抗剂和皮质类固醇）的效果不同。“组学技术涉及对一整类化合物（例如基因组学中的DNA，转录组学中的RNA，蛋白质组学中的蛋白质，代谢组学中的代谢产物等）的测量，并能够表征多个患者因素，而不仅仅是几个分子。随着计算能力和技术的提高，能够对目前从患者收集的大量数据进行更多的分析，以及多组学方法的进展，患者的特征分析将变得越来越精确。使用这些方法来丰富临床试验需要进一步的测试和验证，但对脓毒症治疗的未来具有巨大的希望。结论 脓毒症的治疗涉及本文介绍的三个要素——感染控制、血流动力学稳定和宿主反应调节——在患者的整个治疗过程中都应考虑到这三个要素。改善脓毒症患者的特征描述有助于今后更适当地选择个性化疗法，从而改善预后。
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