生酮饮食与代谢相关脂肪性肝病的研究进展

文章来源:胡艳芳,王健,孟庆华.生酮饮食与代谢相关脂肪性肝病的研究进展[J].肿瘤代谢与营养电子杂志,2023,10(2):283-287.

摘 要

伴随生活方式的改变，代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）在慢性肝病中占比逐渐增加，影响全球25%的成人，并被认为可与其他慢性肝病合并存在。MAFLD不仅与慢性肝炎、肝硬化、肝细胞癌发生发展密切相关，与肥胖、2型糖尿病互为因果，而且可促进甲状腺功能减退症、代谢综合征、心血管疾病、恶性肿瘤的发病。MAFLD目前尚无治疗的特效药物，改变不良生活方式和减轻体重是防治MAFLD及其合并症的关键措施。生酮饮食是一种低碳水化合物、高脂肪与适量蛋白质的配方饮食模式，可将机体由葡萄糖供能转换到脂肪动员，进而产生酮体的供能模式。基于此理论基础，生酮饮食被认为具有潜在的减轻体质量、改善胰岛素抵抗、调节糖脂代谢的作用，其对2型糖尿病、肥胖的辅助治疗效果已在许多动物模型及临床试验中得到验证，而生酮饮食在MAFLD的临床应用中多为短期研究，目前二者关系尚处于探索阶段。本文就生酮饮食在MAFLD患者减轻体质量、改善胰岛素抵抗方面的机制、研究报道进行综述。

关键词：生酮饮食；代谢相关脂肪性肝病；胰岛素抵抗

正 文

1 代谢相关脂肪性肝病

1980年Ludwig J等^[1]发现在无饮酒及其他引起脂肪性肝炎的患者中，出现肝细胞脂肪病变的病理现象，将其命名为非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）。1986年Schaffner F等^[2]指出部分肝活检证实的脂肪肝患者无肝脏炎症损伤，提出了非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的概念。NAFLD定义为超过5%的肝细胞出现脂肪变性，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（non-alcoholic fatty liver，NAFL）、NASH，及其相关肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。

伴随饮食结构、生活方式的改变，NAFLD已成为最常见的慢性肝脏疾病，在全球范围内影响着10亿人，可能存在于大约25%的世界人口中，并正在成为终末期肝病、原发性肝癌和肝移植的重要原因^[3]。2019年一项荟萃分析显示，亚洲国家NAFLD的总患病率为29.62%（95%CI=28.13~31.15），且患病率随着时间的推移显著增加^[4]。同期另一项研究报道，全球共发生NAFLD相关肝病并发症（肝硬化、肝癌）17万例，占所有慢性肝病（chronic liver disease，CLD）相关并发症病例的6.6%^[5]。与NAFLD有关的死亡占所有CLD死亡的8.6%，而亚洲国家NAFLD相关肝病并发症占全球发病率48.3%、死亡率46.2%。亚洲国家NAFLD相关肝病并发症发病率、死亡率及失能调整生命年（disability adjusted life year，DALY）均上升。

NAFLD是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和遗传易感密切相关的代谢性疾病，目前发病机制尚未完全阐明，其中营养过剩和IR在NAFLD发病中起到重要作用^[6]。高热量、高脂肪饮食的摄入，使血液中葡萄糖和游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）增加，形成代偿性高胰岛素血症和IR，进而导致大量FFA进入肝脏，合成甘油三酯形成脂肪肝^[7-8]。IR可降低脂肪组织、骨骼肌对葡萄糖的摄取，促进葡萄糖在肝细胞内向脂肪酸和甘油三酯的转化，使肝脏脂肪从头合增加，而脂质代谢的失衡进一步导致过多FFA的形成，多余的FFA被其他通常不储存脂肪的器官（主要是肝脏，也包括心脏、肌肉和肾脏）吸收，形成异位脂肪储存库，导致内脏脂肪组织（visceral adipose tissue，VAT）的堆积^[7,9-10]。

临床发现NAFLD常存在超重/肥胖、2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）、代谢综合征、高血压、高血脂、甲状腺功能减退等代谢紊乱相关证据。鉴于NAFLD与代谢相关疾病的双向关联及临床表现的异质性，2020年我国及亚太国家提出将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD），同时指出MAFLD可与自身免疫性疾病、酒精相关性肝病及病毒性肝炎等其他肝病合并存在。既往诊断NAFLD的患者多可包含在MAFLD内。心血管疾病及恶性肿瘤是MAFLD主要死亡原因，治疗肥胖、T2DM，改善IR，改变饮食结构、运动是防治MAFLD和代谢紊乱、心血管危险因素及并发症的重要措施^[11-12]。

2 生酮饮食

生酮饮食（ketogenic diet，KD）是一种高脂肪、蛋白质充足、低碳水化合物的饮食模式，自20世纪20年代以来一直主要用于治疗儿童难治性癫痫^[13]。机体在生酮饮食的情况下摄取的碳水化合物极少，通过动员脂肪获取能量，使FFA增多，肝脏是产生酮体的主要场所，FFA在肝脏经β氧化产生乙酰CoA，部分转变成酮体（包括β羟丁酸、乙酰乙酸和丙酮），酮体生成受到脂解激素及糖代谢的影响，饥饿状态或糖代谢利用障碍时，脂肪酸β氧化分解增强，酮体生成增多。酮体转运到大脑取代葡萄糖成为能量的来源，酮体释放入血后代替葡萄糖作为其他器官组织能量的来源，实现从葡萄糖供能模式转换到酮体供能模式。既往临床使用KD多用于癫痫治疗，目前KD采用的营养物质构成比例尚未统一，常用的模式包括以下四类：经典KD、改良阿特金斯饮食（modified Atkins diet，MAD）、中链甘油三酯（medium chain triglycerides，MCT）饮食、低血糖生成指数治疗（low glycemic index treatment，LGIT）^[14-17]。

3 生酮饮食与代谢相关脂肪性肝病

基础研究显示生酮饮食逆转MAFLD可能机制如下^[18-20]。①减少脂肪生成：摄入极低碳水化合物降低胰岛素水平，使脂肪生成减少，FFA氧化率增加。②增加脂肪代谢：脂肪酸氧化增多，氧化应激压力下降，提高肝脏内脂肪代谢，快速减轻体质量，酮体增多可抑制食欲。③降低肝脏炎症：炎症标志物下降（如IL-6、TNF-α），酮体是肝脏炎症和纤维化的负向调节剂。④出现肠道菌群的改变，进而诱导叶酸的产生，改善脂质代谢，限制氧化应激和炎症反应。

MAFLD与T2DM、肥胖互为因果。2022年美国肝脏病学会指南建议肥胖和NAFLD患者最好减重≥10%，对逆转NASH和纤维化有益^[21]。鉴于肥胖症及T2DM的流行与危害，减轻体重日益受到重视，肥胖管理中最重要的是减少能量摄入和增加能量输出。在这种情况下，近年提出了极低碳水化合物生酮饮食（very low carbohydrate ketogenic diet，VLCKD）用于治疗代谢相关性疾病^[22]，VLCKD通过显著限制每日碳水化合物摄入量来模仿禁食，碳水化合物摄入量通常<30g/d（约占总能量摄入量的13%），脂肪（约44%）和蛋白质（约43%）的比例相对增加，每天总能量摄入量<800kcal。VLCKD方案是一项基于高蛋白质（包括牛奶、豌豆、乳清和大豆）制剂、饮食和天然食物的减肥营养计划。目前生酮饮食分类（表1）。

多项研究显示KD可以减少肥胖及T2DM患者血糖波动，降低空腹胰岛素、糖化血红蛋白，改善IR^[23-25]。文献报道给予70例（42例女性和28例男性）重度肥胖者（BMI≥40kg/m²或BMI≥35kg/m²，伴有肥胖相关的并发症）25dKD干预，结果显示所有患者体重、脂肪变性程度都有了显著改善，其中男性体重、γ-GT的下降幅度更大^[26]。在男性及绝经后女性中观察到γ-GT、胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR）、糖化血红蛋白显著降低。说明严重肥胖症患者接受KD治疗是有效的，其疗效受性别、激素水平的影响。一项随机试验研究，纳入39例肥胖患者进行为期2个月饮食干预，其中20例采取VLCKD、19例采取标准低热量饮食（1400~1800kcal/d），在基线及饮食干预2个月后测量VAT、肝脏脂肪衰减和肝硬度，显示接受VLCKD干预的患者获得了更好的体重减轻，VAT和肝脏脂肪比例显著降低^[27]。

16.5%的NAFLD患者BMI正常，这类患者往往存在肌肉减少症或肌肉质量减少^[28]。骨骼肌是葡萄糖代谢的主要器官，通过表达胰岛素敏感的葡萄糖转运蛋白-4，来维持血糖稳态，因此肌肉质量减少时可能会加重IR^[29-30]。病例报道显示，对重型新型冠状病毒感染后的肌肉减少症性肥胖患者，进行为期6周VLCKD及体育锻炼，在减重同时可提高肌肉质量^[31]。通过KD干预迅速减少代谢危险因素，可能成为预防新型冠状病毒感染和潜在不良后果的有效措施。

本文纳入3项研究（表2）：Goss AM等^[32]将25例诊断NAFLD的肥胖青少年（BMI>36.8kg/m²）随机分为限制碳水化合物饮食（碳水化合物25%：脂肪50%：蛋白质25%）和限制脂肪饮食（碳水化合物55%：脂肪20%：蛋白质25%）两组，进行8周饮食干预。使用磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、双能X线及HOMA-IR评估内脏脂肪、体内成分及IR。研究显示两组受试者总体重丢失无明显变化，但相比限制脂肪组而言，限制碳水化合物组的体重丢失、脂肪组织、空腹胰岛素、IR的改善明显。说明NAFLD肥胖者减少碳水化合物摄入，可以减少肝脏脂肪代谢、改善葡萄糖代谢和减轻炎症。Watanabe M等^[33]研究显示伴有IR的NAFLD患者可从VLCKD干预中获益。这些研究表明，VLCKD快速动员肝脏脂肪可以作为治疗NAFLD的一种有效的短期替代方法，可能适用于NAFLD的治疗和降低VAT，并可能有利于减轻IR和终末器官损害的状态。Luukkonen PK等^[20]对10例肥胖/超重NAFLD患者进行6dKD干预，通过MRI测量肝脏脂肪含量、同位素示踪测量内源性葡萄糖、β羟丁酸及乳酸，结果表明KD可显著降低肝脏脂肪含量和IR。这些变化与肝脏内甘油三酯净水解率增加、内源性葡萄糖产量和血清胰岛素浓度下降有关，上述变化是KD改变肝脏线粒体代谢通量及氧化还原状态促进酮体的生成而不是肝内DNL。

如何预测KD干预NAFLD疗效？成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）是一种主要由肝细胞产生和分泌的蛋白，参与机体糖脂代谢的调控，是能量摄入过多导致皮下脂肪累积的必须细胞因子，还可促进肝脏、脂肪和肌肉组织表达葡萄糖转运受体1，发挥改善IR、维持糖稳态的作用^[34-35]。Diana D等^[36]招募187例BMI>25kg/m²患者，根据肝内甘油三酯（intrahepatic triglyceride，IHTG）含量和肝脏组织学结果分为三组：无NAFLD组（41例），无NASH组（52例）及NASH组（94例），通过评估空腹血浆FGF21、RI、肝脏内IHTG，并对NAFLD进行肝脏活检，以明确FGF21与NAFLD的相关性，结果显示空腹血浆FGF21水平与NASH患者IR及脂肪性肝炎的严重程度相关，提示FGF21可能是NASH的生物标志物，FGF21可以预测营养干预NAFLD有效的生物指标。

4 展望

尽管生酮饮食具有减轻脂肪变性、减少体重的理论证据，可作为MAFLD的治疗手段，笔者认为仍存在问题尚未解决：①文献报道快速的体重丢失可能会导致一过性肝细胞损伤^[37]。在进行生酮饮食治疗前需评估NAFLD患者肝脏损伤的程度及能否承受其带来的改变，需营养师及肝病专科医师的参与，目前国内尚缺乏MDT团队。②生酮饮食的不良反应被称为“酮流感”，包括头晕、疲劳、头痛、恶心和便秘等一系列症状^[38]。这些症状是机体因碳水化合物摄入受到限制，糖原储备耗尽所致。现有KD干预NAFLD研究均为短期治疗，酮体产生完全依赖肝脏，对于罹患慢性肝脏疾病患者，KD干预易合并代谢紊乱，长期生酮治疗对MAFLD疗效尚不明确。③未来需进行前瞻性、大样本、长期饮食干预来研究MAFLD，如通过对研究对象采用不同配比的生酮饮食干预，以明确防治MAFLD的膳食优化模式。