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茶碱类药物是甲基黄嘌呤衍生物，抑制磷酸二酯酶活性，具有支气管舒张作用，可松弛支气管平滑肌，临床上主要用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎及治疗慢性阻塞性肺疾病。临床常用氨茶碱、多索茶碱、二羟丙茶碱都是茶碱类衍生物。那么它们之间有什么区别？临床中我们该如何选择？ （1）氨茶碱的主要成分为茶碱和乙二胺的复合物，约含茶碱 77% ~ 83%。乙二胺可增加茶碱的水溶性，并增强其作用 [1]。其药理作用主要来自茶碱，局部刺激大，口服后容易引起胃肠道反应，口服疗效不如静脉注射。（2）多索茶碱是茶碱的 N-7 位上接 1,3-二氧环戊基-2-甲基的衍生物。该药对磷酸二酯酶有显著抑制作用，具有茶碱所没有的镇咳作用。多索茶碱无腺苷受体阻断作用，因此无类似茶碱所致的中枢和胃肠道等肺外系统的不良反应，也不影响心功能。但大剂量给药可引起血压下降。（3）二羟丙茶碱是茶碱的 N-7 位上接 2,3-二羟丙基的衍生物，对呼吸平滑肌有直接松弛作用，作用机制与茶碱相同。口服吸收迅速，在体内代谢为茶碱的衍生物。对胃肠道刺激性较小，口服易耐受。氨茶碱、多索茶碱、二羟丙茶碱药动学区别 [1][2] 注：二羟丙茶碱起效时间、持续时间、生物利用度具体数值无资料。三种药物支气管扩张作用比较为：多索茶碱 > 氨茶碱 > 二羟丙茶碱。多索茶碱支气管平滑肌松弛作用较氨茶碱强 10 ~ 15 倍 [1]，支气管舒张作用优于氨茶碱，治疗哮喘和慢性阻塞性肺气肿，效果是氨茶碱的 10 ~ 15 倍，且多索茶碱的起效迅速，药效持续时间长 [6]。二羟丙茶碱支气管扩张作用约为氨茶碱的 1/10。三种药物强心作用比较为：氨茶碱 > 多索茶碱 > 二羟丙茶碱。氨茶碱能增强心肌收缩力，增加心输出量，可诱发致命的心律失常。多索茶碱的心脏兴奋作用约为氨茶碱的 1/10，比氨茶碱疗效高，不良反应小，不影响心脏功能。二羟丙茶碱强心作用约为氨茶碱的 1/20 ~ 1/10，对心脏和神经系统的影响较少，尤适用于伴心动过速的哮喘患者。茶碱在血药浓度较低（5 ~ 10 mg/L）时即具有明显的抗炎和免疫调节作用，有研究认为：多索茶碱的抗炎作用弱于茶碱。因此，小剂量的茶碱缓释片在慢性哮喘的长期控制中应用更为广泛。氨茶碱可增加肾血流量及肾小球滤过率，减少肾小管对 Na+、水的重吸收而产生轻微利尿作用。多索茶碱和二羟丙茶碱无利尿作用，据文献报道，服用多索茶碱片出现排尿困难和急性尿潴留的不良反应。（1）氨茶碱主要成分为茶碱，茶碱的安全范围较窄，不良反应发生率与血药浓度密切相关，血药浓度超过治疗（> 20 μg/mL）时易发生不良反应。早期常见的不良反应为胃肠道不适、焦虑等；当血清浓度超过 > 20 μg/mL，可出现心动过速、心律失常；当血清浓度超过 > 40 μg/mL，绝对中毒，出现中枢神经系统症状、脱水、心律失常、发热、惊厥；当血清浓度超过 > 60 μg/mL，昏迷乃至死亡 [2]。因此氨茶碱的胃肠道反应、中枢神经系统及兴奋心脏的不良反应较多，比多索茶碱、二羟丙茶碱的不良反应多。（2）多索茶碱代谢产物有极少量的茶碱，为非腺苷受体拮抗剂，无类似茶碱所致的中枢和胃肠道等肺外系统不良反应，也不影响心功能，因此与氨茶碱相比，胃肠道、中枢等不良反应较少。（3）二羟丙茶碱对胃肠道刺激较小，兴奋心脏的作用仅为氨茶碱的 1/20 ~ 1/10，大剂量时，患者会出现类似茶碱的不良反应，如恶心、呕吐、易激动、失眠、心动过速、心律失常等。（1）氨茶碱：主要通过肝药酶 CYP1A2 代谢，除阿奇霉素、莫西沙星外，大环内酯类和氟喹诺酮类对氨茶碱的影响较大，可降低氨茶碱的清除率，导致血药浓度升高，因此联合使用时应减量使用。苯巴比妥、利福平、西咪替丁、雷尼替丁等刺激氨茶碱在肝中代谢，使其清除率增加，合用时应调整剂量；吸烟者，茶碱的代谢速度明显加快，吸烟和戒烟都需调整剂量。咖啡因可增加氨茶碱作用和毒性，因此服药期间，不得喝含咖啡因的饮料。（2）多索茶碱：主要在肝脏代谢，在体内代谢为极少量茶碱，大环内酯类对多索茶碱代谢影响不明显。与氟喹诺酮类药物如伊诺沙星、环丙沙星合用，需减量。吸烟者，多索茶碱代谢速度加快。（3）二羟丙茶碱：主要以原形随尿排出，不经过肝脏代谢，在体内不会转化为茶碱。克林霉素、大环内酯类及喹诺酮类抗菌药物降低其清除率，升高其血药浓度，甚至出现毒性反应；与拟交感胺类支气管扩张药合用有协调作用；咖啡因、西咪替丁也会增强其作用和毒性。根据《中华人民共和国药典》的规定，葡萄糖注射液 pH 为 3.2 ~ 6.5，而 0.9% 氯化钠注射液的 pH 为 4.5 ~ 7.0，二羟丙茶碱的 PH 值近中性，碱性过大，人体不易耐受，因此用葡萄糖做溶媒可以起到中和缓冲作用，可减少刺激和静脉炎的发生。① 血液 pH 为 7.35 ~ 7.45，输注药物的 pH 应在 5 ~ 9 之间为宜。药物 pH ＜ 4.1 静脉内膜可出现严重的组织学改变，pH ＞ 8 或 pH ＜ 6，易导致静脉炎的发生。几种溶媒溶解氨茶碱后得到溶液 pH 相近，其中葡萄糖做溶媒相对 pH 略低，这可能是说明书中记录葡萄糖为氨茶碱溶媒的原因。② 血液的渗透压在 250 ~ 310 mOsm/kg，氨茶碱注射液（25 mg/mL）的渗透压为 170 mOsm/kg，250 mg 氨茶碱注射液用 5% 葡萄糖注射液 50 mL 稀释后的渗透压为 300 mOsm/kg，而用 0.9% 氯化钠注射液稀释后的渗透压为 327 mOsm/kg。用糖水稀释渗透压略低，对静脉刺激略小。③ 生理盐水中可能含有杂质，而氨茶碱成分中的乙二胺易与金属形成络合物。但现在的制剂工艺使生理盐水中杂质减少。具体为啥不能用盐水，可能这些原因都有些吧 ! 其中使用糖水稀释后渗透压低，减少对静脉的刺激性，因此还是严格按照说明书选择糖水吧 !（3）糖尿病患者使用氨茶碱、二羟丙茶碱，是否可以直接在葡萄糖中加入胰岛素？对于仅可用葡萄糖注射液稀释的药物，糖尿病患者使用时，是否可以在葡萄糖注射液中直接添加胰岛素，以降低静脉注射葡萄糖对糖尿病患者的影响，减轻糖尿病患者对此种情况的担忧，目前国内外尚无系统性的论证 [7]。针对糖尿病患者，临床通常采用常规胰岛素对消方案应对静脉注射葡萄糖对血糖的影响，通常 2 ~ 4 g 葡萄糖加入 1 U 正规胰岛素，即葡萄糖和正规胰岛素按照 3∶1 或 4∶1 比例进行配置，以促进机体对葡萄糖的利用，减少血糖波动 [8]。但由于患者个体化差异及静脉滴注速度对血糖的影响，应根据患者在输注过程中的血糖监测结果针对性地调整胰岛素的用量，做到个体化给药 [9]。但为避免潜在的配伍禁忌的情况，建议胰岛素与该类药物分开使用。[2] 全国临床药师呼吸专业规范化培训教材，人民卫生出版社。[6] 林碧英，许惠溢，简述临床常用的三种茶碱类药物，海峡药学 2018，7（30）：249-250。[7] 李 浩等，仅可用葡萄糖注射液稀释的药物与胰岛素配伍的情况及其在糖尿病患者中的应用。世界临床药物，2018，7（39）：502-526[8] 杜新. 临床药师在胰岛素与中药注射剂配伍中的用药监护 [J]. 临床合理用药杂志, 2013, 6(23): 75-76.[9] Hisham M, Sivakumar MN, Veerasekar G. Impact of clinical pharmacist in an Indian intensive care unit[J]. Indian J Crit Care Med, 2016, 20(2): 78-83.
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