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【时间】 2023年10月2~3日 Cell最新发布
【1】SND1 binds SARS-CoV-2 negative-sense RNA and promotes viral RNA synthesis through NSP9:
"SND1"是一种宿主蛋白，被发现与新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的负链RNA相互作用，并通过招募NSP9促进病毒RNA的合成。NSP9被认为是RNA合成的蛋白引物。这项研究揭示了病毒在细胞内复制的机制，为抗击新冠病毒提供了理论基础。 SARS-CoV-2是一个包膜的正链单股RNA病毒，感染细胞后利用5′帽和3′多聚腺苷酸修饰的RNA基因组与宿主蛋白质合成机制直接交互。在基因组RNA（gRNA）翻译的初始阶段，宿主核糖体和翻译因子以及RNA结合蛋白（RBP）共同合成由ORF1a和ORF1ab编码的两个多肽。ORF1ab包含16个非结构蛋白（NSP），这些蛋白在蛋白酶解作用下产生病毒RNA合成所需的酶。NSP2到NSP11促进病毒复制-转录复合体（RTC）的形成，NSP12到NSP16提供病毒RNA合成、RNA校对和RNA修饰的核心酶活性。冠状病毒RTC与病毒诱导的双膜囊泡（DMVs）相关联，病毒RNA的合成发生在这些膜结构内或附近。除了NSP外，SARS-CoV-2还编码四个结构蛋白（核衣壳[N]、包膜[E]、膜[M]和尖刺[S]）和八个辅助蛋白（ORF3a-ORF9b），这些蛋白是从嵌套的同终端亚基sgmRNA中表达的。 负链sgmRNA是转录正链sgmRNA的模板，病毒基因组的全长复制是从由连续RNA合成产生的负链RNA模板中产生的。sgmRNA转录机制受到顺式调控序列元件（TRS）的控制，这些元件通过RNA-RNA相互作用与病毒和宿主的RBP共同发挥作用，促进病毒基因表达。 虽然已知合成病毒RNA所需的核心病毒蛋白，但此前尚不清楚宿主蛋白参与其中及其对病毒RNA生物合成的影响。有趣的是，在体外条件下，孤立的冠状病毒RTC活性依赖于未经表征的细胞质宿主因子。能够促进病毒RNA生物合成的因子很可能是与病毒RNA结合的蛋白。尽管最近的一些研究已经确定了与所有SARS-CoV-2 RNA相关的细胞因子，但这些研究并未揭示专门与某些病毒RNA亚型结合的蛋白。由于SARS-CoV-2的基因组和亚基因组RNA在其生物合成机制和分子功能上存在差异，它们很可能具有不同的宿主因子依赖性和相互作用特点。为了表征不同SARS-CoV-2 RNA亚型的分子相互作用，研究使用多步骤RNA反义纯化（RAP）策略来解析基因组和亚基因组SARS-CoV-2 RNA的相互作用组。针对对亚基因组RNA具有结合偏好的因子，发现宿主蛋白Staphylococcal nuclease domain-containing protein 1 (SND1)识别SARS-CoV-2的负链RNA，并且在人类细胞中对病毒RNA合成起到必需的作用。SND1在SARS-CoV-2复制过程中的功能取决于其与NSP9的相互作用，而SND1的丧失导致NSP9在复制-转录起始位点的相对占据不平衡状态，NSP9与正链和负链病毒RNA的5′端共价连接。这些发现揭示了NSP9在病毒RNA合成中的引导作用，并揭示了SND1在病毒RNA生物合成中的意想不到的作用。 【2】Mitigation of chromosome loss in clinical CRISPR-Cas9-engineered T cells: 这篇文章研究发现，在临床应用中使用CRISPR-Cas9技术改良T细胞时，会导致染色体的持续缺失现象。然而，通过修改T细胞的处理方案，可以减轻这种染色体缺失。这项研究对于优化CRISPR-Cas9基因编辑技术的安全性和有效性具有重要意义。 【3】A disordered region controls cBAF activity via condensation and partner recruitment: 该研究揭示了一种无序区域（IDR）如何通过相变和伙伴蛋白招募来调控cBAF染色质重塑复合物的活性。研究发现，ARID1A/B亚基的无序区域和ARID DNA结合域共同决定了cBAF复合物的凝聚态形成、染色质定位和蛋白相互作用，这一过程受到特定无序区域序列的调控。这些发现对于理解染色质重塑的分子机制和相关疾病具有重要意义。 【4】Epigenetic balance ensures mechanistic control of MLL amplification and rearrangement: 该研究揭示了组蛋白修饰的不平衡如何导致MLL基因的瞬时性扩增和整合式重排，并且在白血病中观察到这种情况。研究发现，这种瞬时性扩增和重排可以通过常用的化疗药物诱导，但可以通过化学干预来预防。这项研究对于深入理解白血病发生机制，以及开发相关药物干预手段具有重要意义。 这些研究涉及了多个领域，包括病毒基因组复制、基因编辑技术、染色质重塑、表观遗传等。它们对于理解相关疾病的机制以及开发相关治疗方法具有重要意义。 |
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