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人在一起叫聚会，心在一起叫团队！ 杭师大附院重症医学科原创板块， 主任查房365问 愿你的365天，跟我们一样天天有收获！ 
  主 任 查 房
患者辅助检查资料：
新型布尼亚病毒？？？  发热伴血小板减少综合征（Severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS）是一种由新型布尼亚病毒（SFTSV）引起的传染性人畜共患疾病，SFTS病毒是由蜱携带的（长角血生虫、钝虫、小头蜱）的静脉病毒属的成员。SFTS的特点是发热、血小板减少和白细胞减少。 韩国各种蜱种的形态学鉴定。(A)长角血蜱，被认为是SFTS流行地区SFTSV的主要媒介；(B)龟甲形钝眼蜱，可能是SFTS流行地区SFTSV的潜在媒介；(C)尼泊尔蜱，可能是SFTS流行地区SFTSV的潜在媒介。 SFTSV是布尼亚病毒科（Bunyaviridae）白蛉病毒属（Phlebovirus）新成员。布尼亚病毒是有包膜的颗粒，大体上呈球形，直径为80-120nm。病毒颗粒携带3段基因组片段，命名为大片段（L片段）、中片段（M片段）和小片段（S片段）。 SFTSV被其感染的蜱释放到人体中，附着在人体皮肤上并吮吸血液，导致SFTS。因此，SFTS通常发生在与蜱虫接触机会丰富的个体中。SFTS对在医疗机构与严重SFTS患者有过接触的医院工作人员以及与SFTS患者一起生活的家庭成员也具有传染性。 一、流行病学：自2011年中国首次报道SFTS以来，韩国和日本已经记录了。东亚国家的SFTS患者数量每年都在增加；目前在我国河南、湖北、山东、安徽、辽宁、江苏等省有发现该病病例，主要分布在以上省份的山区和丘陵地带的农村，高度散发。多发于春、夏季。人群普遍易感，在丘陵、山地、森林等地区生活、生产的居民和劳动者，以及赴该类地区户外活动的旅游者感染风险较高。人群普遍易感。目前尚未发现人传人的明确证据。 潜伏期尚不十分明确。可能为1~2周。 二、发病机制：SFTS的发病机制尚未完全阐明，但与多种细胞因子引发的高病毒载量和炎症反应有关，如白细胞介素1受体拮抗剂（IL-1RA）、IL-6、IL-10、粒细胞集落刺激因子（GCSF）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）。此外，SFTSV糖蛋白介导受体结合和病毒进入巨噬细胞和树突状细胞，是中和体液免疫的靶点。自然杀伤细胞通过产生细胞因子来发挥免疫调节功能。Sun等人发现急性期和严重SFTS患者的自然杀伤细胞比例增加，而CD3和CD4 T淋巴细胞比例较低。自然杀伤细胞比例的增加导致上述炎症细胞因子的上调，并最终引发细胞因子风暴。炎症细胞因子在病毒性疾病的发病机制中起着重要作用。 三、临床表现：该病急性起病，主要临床表现为发热，体温多在38℃以上，重症患者持续高热，可达40℃以上，部分病例热程可长达10天以上，伴有发力、明显食欲减退、恶心、呕吐等，部分病例有头痛、肌肉酸痛、腹泻等。查体常有颈部及腹股沟等浅表淋巴结肿大伴压痛、上腹部压痛及相对缓脉。少数病例病情为重，出现意识障碍、皮肤瘀斑、消化道出血、肺出血等，可因休克、呼吸衰竭、弥散性血管内凝血等多脏器衰竭死亡。绝大多数患者预后良好，但高龄、既往有基础疾病、出现精神神经症状、出血倾向明显、低钠血症等提示病情为重，预后较差。 四、诊断：SFTS是一种医务人员如果不怀疑，就难以诊断的疾病。患者表现为发热、低血小板计数和白细胞计数。如果患者在中国中部和东部、韩国农村地区和日本南部等流行地区有蜱虫叮咬史，则应怀疑为SFTS。SFTSV感染的早期诊断对患者的生存很重要。实验室确认是必要的，因为SFTS的临床表现是非特异性的；此外，其他蜱传疾病，如恙虫病和无形体虫病也会引发类似的症状。逆转录酶（RT）实时荧光定量PCR检测疾病第一周血清中病毒RNA是SFTS的高灵敏度和特异性诊断工具。在急性期和症状出现后20天的血清中可以检测到病毒RNA；然而，在发病后2周内检测血清样本是合适的。 五、鉴别诊断：包括伴有出血热的病毒性疾病，如肾综合征（HFRS）、严重登革热、血小板减少性紫癜（TTP）、钩端螺旋体病、人粒细胞间形体病（HGA）和莱姆病。 六、治疗：由于缺乏有效的治疗方案，患者正在使用保守治疗策略进行治疗。因此，死亡率仍然是很高的。 1、抗病毒治疗：1）利巴韦林（Ribavirin）：一些报告已经证明了利巴韦林对由布尼亚病毒引起的疾病患者的影响，如HFRS和克里米亚-刚果出血热；使用利巴韦林治疗SFTS患者也进行了检查。2017年，Lee等人发表了一项研究，报告了利巴韦林对SFTSV的影响；在体外研究中，在50%抑制浓度（半抑制浓度）为3.69至8.72µg/mL时，利巴韦林降低了SFTSV复制和细胞病变效应。Li等人对2011年4月至2017年10月的2096例诊断为SFTS的患者进行了一项前瞻性观察性研究，发现低病毒载量（<1×106拷贝/mL）患者接受利巴韦林治疗时，病死率从6.25%下降到1.16%。然而，在病毒载量大于1×106拷贝/mL的利巴韦林治疗患者中没有观察到同样的效果；因此，作者建议尽快使用利巴韦林以对抗SFTSV感染。其他研究表明，利巴韦林治疗组和对照组患者之间的病死率没有差异，利巴韦林在降低病毒载量和复发方面没有显著影响。2）法维拉韦（Favipiravir）：是日本开发的一种吡嗪衍生物和抗病毒药物，具有广泛的抗病毒作用。法维拉韦可抑制流感病毒和各种RNA病毒的RNA聚合酶，如布尼亚病毒、沙粒病毒和黄热病病毒。最近的几项研究报道了其对SFTS 的影响，并表明法维拉韦在体内和体外都比利巴韦林具有更强的抗病毒作用。特别是，Tani等人和Baba等人报道，法维拉韦抑制了SFTSV在Vero细胞中的复制，其半抑制浓度为6µM，50%的有效浓度（EC50）为25µM。2021年，Suemori等人报道了一项关于法维拉韦的有效性和安全性的试验，共有23名参与者在第一天接受口服负荷剂量1800 mg两次，800 mg每日两次，共7-14天，耐受良好；28天死亡率为17.3%。大约20%的患者发生了不良反应。此外，在给药法维拉韦后的平均8天，存活患者中未检测到病毒RNA。由于该研究是一项非随机、不受控制、单臂研究，因此需要额外的随机临床试验。 2、类固醇类药物：严重的SFTS会导致病情迅速恶化，患者往往死于MOF、严重出血和脓毒性休克。这一致病过程的关键点是一场细胞因子风暴。考虑到SFTS的发病机制，临床医生认为类固醇是一种抑制严重SFTS患者免疫系统的治疗选择。这种治疗类似于类固醇对SARS-CoV-2病毒引起的2019冠状病毒病（COVID-19）的作用类似。Kim等人报道了韩国中2例联合使用类固醇和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）成功治疗的病例。中村等人报道了在日本中，3例SFTS合并脑病患者使用类固醇的有效性；然而，这些都是病例报告。对日本两名死于SFTS并接受过糖皮质激素治疗的患者的尸检显示，两名患者的肺部都有明显的真菌感染。Hiraki等人建议，医生应了解SFTS患者中可能存在的真菌感染，因为该疾病可能会抑制细胞免疫。Kato等人报道了真菌感染，如侵袭性曲霉菌病和口腔念珠菌病。Jung等人评估了类固醇治疗对SFTS 患者的影响，并报道了轻度SFTS患者类固醇和非类固醇组的平均30天生存率的显著差异，即倾向匹配后APACHE II评分≤14分。此外，非类固醇组与早期和晚期类固醇组之间的生存差异有统计学意义。然而，在病情严重的患者中（初始APACHEII评分≥14），类固醇组和非类固醇组之间的30天生存率没有显著差异。此外，作者使用Cox比例多变量回归分析研究了类固醇对SFTS患者30天死亡率的影响。接受类固醇治疗的患者在30天内的死亡风险比未接受类固醇治疗的患者高出3.45倍。
3、静脉注射免疫球蛋白：免疫球蛋白通过触发补体激活、病毒中和、抗体依赖的细胞毒性和调理作用，在各种病毒性疾病的治疗中发挥着重要作用。在SFTS患者中，CD3和CD4 T细胞水平下降，自然杀伤T（NKT）细胞活性增加，CD4T细胞水平降低与免疫球蛋白水平降低有关，导致免疫抑制。由NKT细胞活性增加引起的细胞因子风暴与IFN-γ、IL-10和G-CSF水平的增加相关，这是SFTS发病机制的主要机制。基于此，输注免疫球蛋白被认为有助于降低SFTS患者的病毒载量，控制SFTSV的传播，并有效抑制细胞因子风暴。 4、血浆置换或恢复期血浆治疗：在SFTS患者中，细胞因子如IL-1β、IL-8、巨噬细胞炎症蛋白1β和IFN-γ参与了疾病进展和严重程度。因此，血浆交换可能是一种可能的去除细胞因子的挽救性疗法。虽然研究表明使用血浆置换或恢复期血浆治疗有一定疗效，但建立血浆置换或恢复期血浆治疗作为SFTS的标准治疗策略是困难的，因为可以接受血浆置换的患者的纳入标准尚不清楚；此外，血浆置换或恢复期血浆治疗的治疗效果并不是恒定的。 5、单克隆抗体类：单克隆抗体被认为是SFTS的新治疗药物。Guo等人报道，单克隆抗体通过结合糖蛋白Gn外域的一个线性表位，对Vero细胞中的SFTSV感染具有中和活性。这种中和活性是由于通过阻断糖蛋白Gn和细胞受体之间的相互作用来抑制病毒细胞的附着。Kim等人也报道了他们的指定抗体对SFTSV的包膜糖蛋白Gn有反应，并保护了80%的小鼠和宿主细胞，这表明单克隆抗体对SFTSV 具有保护作用。这些数据表明，单克隆抗体可以作为一种很有前途的治疗SFTS的选择。 七、预防：目前尚没有可用于预防的疫苗。预防的关键是切断传播途径为主的综合性防控措施。个体在传播风险地区劳作或活动时应加强个人防护，采取措施避免蜱虫叮咬。建议对患者采取标准的预防隔离措施，尤其抢救或护理危重患者时，需要实施隔离，医护人员应采取标准的预防措施，包括手卫生和使用手套、防护服、护目镜和N-95口罩；出院后应对病房进行消毒。尤其患者有咯血、呕血等出血现象时，医护人员应加强个人防护，避免与患者血液直接接触。 参考文献：Seo J W , Kim D , Yun N ,et al.Clinical Update of Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome[J].Viruses, 2021, 13(7):1213.DOI:10.3390/v13071213. |
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