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KRAS是癌症中最常见的突变癌基因。在一系列实体瘤中，密码子12的激活突变(尤其是G12D)的患病率最高。随着KRAS-G12D抑制剂进入临床试验，了解KRAS-G12D癌症的生物学，并确定预测治疗应答的生物标志物至关重要。最近，一种用于治疗ras依赖型实体瘤最常见驱动因素的新疗法首次在人类中应用。口服共价突变选择性KRAS抑制剂RMC-9805首次用于KRAS- G12D突变实体瘤患者，这标志着1/1b期临床试验的开始。在本文中，我们将讨论实体瘤的KRAS-G12D突变如何影响治疗反应。此外，我们将利用从G12C抑制剂临床试验中获得的知识，探索使用新型G12D抑制剂的潜在治疗策略。 何为KRAS-G12D突变？ KRASG12D是人类癌症中最常见的KRAS突变，在胰腺导管腺癌(PDAC)、结直肠癌(CRC)和非小细胞肺癌(NSCLC)中患病率最高。KRAS是一种gtp酶，在gdp结合的非活性状态和gtp结合的活性状态之间循环，在细胞增殖和存活的调节中发挥重要的信号转导作用。KRAS突变常见于癌和腺癌，最常发生的激活突变是4个热点密码子(12、13、61和146)的单核苷酸替换。密码子12是所有4个热点密码子中突变频率最高的，G12D突变通常最常见，其次是G12V、G12C和其他。
各癌肿的KRAS突变情况 根据癌症类型，G12D突变占kras突变癌症的20 ~ 50%，包括50%的壶腹癌、48%的阑尾腺癌和44%的胆管癌。低度恶性浆液性或子宫内膜样卵巢癌和肺腺癌是G12D突变不是最常见KRAS突变的少数几种癌症。在肺腺癌中，G12C突变比G12D更常见，可能是由于突变标签4(与吸烟相关)的流行。相比之下，KRAS-G12D突变更有可能归因于突变标签1和5。在胰腺癌中，与野生型KRAS、KRAS- g12r或KRAS- g12v突变相比，KRAS- g12d突变与较差的总生存率相关。在抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗的结直肠癌(CRC)中，KRAS野生型与KRAS突变型相比具有明显的生存优势。然而，关于不同KRAS变异体的行为存在不一致的数据。同样，不同KRAS变异体对肺腺癌预后的影响仍不清楚，一些证据表明G12D突变是不良生存的预测因子。 KRAS-G12D抑制剂 KRAS-G12D抑制剂的设计 等位基因特异性KRAS- g12c抑制剂的开发证明了之前无法用药的KRAS靶向成功，从而引领了等位基因特异性和泛KRAS抑制剂的开发。使用反应弹头与突变的胱氨酸形成不可逆的共价键使靶向G12C成为可能。相比之下，由于不能直接靶向G12D蛋白中反应性较低的突变型天冬氨酸，因此使用其他方法开发了G12D抑制剂。虽然目前没有临床数据，但KRAS-G12D抑制剂已在临床前模型中进行了测试。 KRAS抑制剂的疗效 在NSCLC患者中，靶向EGFR或ALK的单药治疗可获得70-90%的缓解率。相比之下，kras突变型癌症不像EGFR或alk驱动的癌症那样对致癌信号传导产生依赖，而且这种依赖性在同一癌症类型和不同癌症类型的肿瘤之间存在差异。研究显示，KRAS-G12C NSCLC患者的缓解率仅为30%。在这一亚组中，大多数患者达到疾病稳定，少数患者出现肿瘤缩小。此外，治疗效果的持续时间有限，且以短期获益为特征。对于CRC，应答率更低，为7-19%。关键是，预测持久缓解(包括同时发生的突变)的生物标志物在很大程度上仍然未知。目前正在对联合疗法进行试验，EGFR抑制剂治疗CRC患者获得了初步结果。而NSCLC患者的抗pd -1治疗(NCT04613596)联合阿达格拉西布也显示出了良好的效果。 新型KRAS-G12D抑制剂：RMC-9805登场 RMC-9805是KRASG12D的gtp结合型和活性RAS(ON)形式的首个口服突变选择性共价抑制剂。在RMC-9805、KRASG12D和亲环素a之间形成稳定的、高亲和力的三复合物，通过干扰KRASG12D与RAF激酶等下游效应蛋白的相互作用，从而抑制KRASG12D的下游信号传导(ON)。 在体外和体内的肿瘤模型中，RMC-9805处理引起KRASG12D选择性和持续性修饰，导致RAS通路活性受到深度和持久的抑制，细胞增殖受到抑制，并诱导细胞凋亡。 在使用KRASG12D异种移植瘤模型进行的一项小鼠临床试验中，根据mRECIST评估，在9个PDAC PDX和CDX模型中的7个和9个NSCLC PDX模型中的6个中，RMC-9805单药口服给药的耐受性良好，并诱导了客观缓解。在少数对RMC-9805单药治疗反应欠佳的模型中，不同RAS伴发抑制剂的联合治疗改善了抗肿瘤反应的深度和/或持续时间。在这些研究结果的支持下，RMC-9805目前正处于IND-enabling的开发阶段，以便在KRASG12D肿瘤患者中对单药和联合治疗策略进行临床评估。
早期临床试验的里程碑 目前该临床研究采用多中心、开放标签、剂量递增和剂量扩展设计。本研究的关键目标是通过评估由290例KRAS驱动的实体瘤患者组成的队列，确定RMC-9805在KRAS g12d突变实体瘤患者中的安全性和耐受性。 RMC-9805作为Revolution Medicines的第三个开始临床评估的口服RAS(ON)抑制剂，开始给患者用药标志着一个重要的里程碑，现在正在临床中研究3高度创新的RAS(ON)抑制剂，这些抑制剂来自研究者开创性的三复合物抑制剂平台，它们具有互补的特性——RMC-6236用于由多种RAS突变引起的癌症患者，而突变选择性化合物RMC-6291 [KRAS G12C]和RMC-9805 [KRAS G12D]用于携带特定突变的癌症患者。 在1/1b期研究中评估的主要终点包括不良事件的发生率和严重程度，以及剂量限制性毒性。与耐受性相关的次要研究终点包括RMC-9805达到最大血药浓度时间的最大观察血药浓度、RMC-9805血药浓度-时间曲线下面积、RMC-9805单次给药至稳态反复给药的累积比、药物消除半衰期。本研究的其他次要终点包括总缓解率、缓解持续时间、疾病控制率、至缓解时间和无进展生存期。 凭借这一强大的临床组合，以及丰富的额外突变选择性候选药物和研究阶段资产，主要研究者相信试验有可能改变多种ras依赖癌症患者的标准治疗模式，包括NSCLC、胰腺癌和结直肠癌。
开展临床研究的意义 最近KRAS-G12C抑制剂的开发和实施表明，这只是一个开始：需要更强效的KRAS抑制剂和/或有效的联合疗法，以在临床环境中释放KRAS抑制的全部潜力。鉴于索托拉西布和阿达格拉西布单药治疗的缓解率较低，因此当G12D抑制剂进入临床时，研究者可能会看到试验中优先考虑联合治疗。此外，肿瘤的环境可能会影响患者的反应。鉴于KRAS-G12D突变在许多癌症中常见，因此需要围绕当前的标准治疗设计联合疗法，并针对每种癌症类型量身定制。这一方法还为利用与KRAS共突变基因相关的弱点的治疗提供了途径。 总结与未来展望 KRAS- g12d是肿瘤中最常见的KRAS突变。它具有独特的结构和信号特性，驱动高度免疫抑制的肿瘤微环境，并表现出所有KRAS变异体中最强大的致癌潜力。虽然KRAS-G12D腺癌有一些共同特征，但携带G12D突变的影响受到起源组织和肿瘤内存在的共突变的影响。这些因素在很大程度上决定了对当前疗法的疗效，而KRAS-G12D抑制剂的治疗需要基于肿瘤类型和肿瘤基因组图谱中的因素。需要进一步研究来确定哪些因素可预测对治疗的应答，以及哪种联合疗法对每种癌症类型有效。鉴于等位基因特异性KRAS抑制剂的开发，研究者还需要开展研究，将KRAS等位基因之间的直接比较纳入研究，从而更好地确定等位基因对肿瘤生物学的特异性影响。 参考文献 1.Cook J.H.et al.The origins and genetic interactions of KRAS mutations are allele- and tissue-specific.Nat. Commun. 2021; 12: 1808 2.Alexandrov L.B.et al.The repertoire of mutational signatures in human cancer.Nature. 2020; 578: 94-101 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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