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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8684465/ 注意缩写：DI代表尿崩症，GC代表糖皮质激素
垂体炎的组织学类型：临床特征、MRI表现和治疗方案 垂体炎具有各种影像学特征。最常见的MRI表现是对称性垂体增生，均匀或不均匀强化；垂体柄增粗。垂体增大类似于垂体大腺瘤，但通常不侵蚀鞍底。另外还可见到垂体后叶亮点消失，这是由垂体后叶加压素颗粒耗竭引起的 。硬脑膜炎症可能产生硬脑膜尾部体征。在疾病晚期，垂体可能出现萎缩，MRI 可能显示空蝶鞍。
肉芽肿性垂体炎：73岁女性，患有溃疡性结肠炎，因因低钠血症、无力和晕厥就诊。MRI显示：垂体增大，不均质强化，垂体柄增粗，视交叉轻度受压。
颅咽管瘤相关性黄色肉芽肿性垂体炎：71岁男性，因头痛和垂体前叶功能减退就诊。MRI示鞍上囊实性肿块。术后病理示颅咽管瘤，伴黄色肉芽肿性变。
淋巴细胞性垂体炎：30 岁女性因烦渴和多尿就诊。垂体大小正常，垂体柄增粗，治疗后垂体柄逐渐缩小（中间图5年，后图12年随访） 淋巴细胞性垂体炎淋巴细胞性垂体炎约占原发性垂体炎病例的三分之二，更常见于女性（ 2-4：1）；儿童和老人也可能受到影响。在女性中，LHy超过一半发生在围产期，无论是在妊娠晚期还是产后早期，在妊娠晚期达到高峰。与自身免疫性疾病（如自身免疫性甲状腺疾病、狼疮、原发性胆汁性肝硬化、乳糜泻等）的个人或家族史的关联很常见，特异性人白细胞抗原DQ8和DR3等位基因易感。 淋巴细胞性垂体炎似乎是 T 细胞介导的事件。在垂体炎的小鼠模型中，证明了 T 细胞活化而不是自身抗体/B 细胞浸润。CD4+ T 细胞占主导地位，并分别具有辅助性 T 细胞 17 和 1 细胞的特定表型，产生白细胞介素 17 和干扰素-γ 。 在严重头痛和显著占位效应的情况下，大剂量GC是一线治疗。LHy对全身性GC治疗的反应通常良好，但明显低于IgG4相关疾病。值得注意的是，由于局部或全身过程引起的继发性肿块样炎症也可能有反应，特别是在中枢神经系统淋巴瘤患者中；因此，GC反应不能证实LHy的推定诊断。 肉芽肿性垂体炎肉芽肿性垂体炎约占原发性垂体炎病例的 20%；与LHy类似，女性占优势（2.5：1）；并且可能与自身免疫性疾病有关。它通常表现在生命的第四个十年。 临床表现可能与 LHy 难以区分;然而，一些系列研究显示更严重，头痛更频繁，垂体前叶功能减退，尿崩症（高达75%）和放射影像学异常程度更高。此外，与LHy相比，肉芽肿性垂体炎的GC反应通常较差。 与全身性疾病相关的肉芽肿性垂体炎可能并不总是表现为多系统受累。 结节病是一种全身性自身免疫性疾病，伴有非干酪性肉芽肿的形成。垂体受累见于<1%的结节病病例。垂体炎也可能是其唯一的表现特征。在一系列下丘脑 - 垂体结节病中，只有11/24（46%）患者先前诊断为结节病。然而，垂体受累患者发生全身性疾病的风险更高，71%为肺，58%为神经系统，38%为鼻窦，33%为眼部受累。只有三分之一的患者血清ACE升高，而没有垂体受累的对照组为71%。脑脊液酶升高见于约50%的病例。性腺功能减退症最常见，半数病例存在尿崩症DI。垂体MRI改变包括下丘脑-垂体或柄增厚，在GC治疗后消退。然而，荷尔蒙异常长期存在。 肉芽肿性多血管炎垂体炎罕见（< 1%），通常与多系统疾病（耳鼻喉疾病和肺以及肾脏、皮肤、眼和关节痛）有关。然而，在几乎一半的病例中，垂体受累是初始表现。一线治疗是GC；其他治疗选择包括免疫抑制剂，如环磷酰胺。 垂体结核瘤是结核病的一种罕见表现。原发性垂体受累可以在没有多系统受累的情况下发生。报告的大多数病例发生在来自流行地区的患者中。典型的临床表现是无发热患者伴头痛、视力障碍和垂体功能减退伴DI。组织学检查显示干酪样和坏死性肉芽肿。在垂体结核中，抗酸杆菌染色和齐尔-尼斯伦染色通常为阴性，但脑脊液上分枝杆菌的聚合酶链反应可确诊 。 组织细胞增多症组织细胞增多症是起源于异常朗格汉斯细胞（树突状或抗原呈递细胞）的一系列疾病，包括 LCH 和埃尔德海姆-切斯特病 （ECD）。LCH的下丘脑-垂体受累比ECD更常见。在这两种情况下，浸润优先影响神经垂体，尿崩症DI 是最常见的首发特征，有时甚至在诊断之前。值得注意的是，LCH最常见于儿童，但也可能发生在成年期。LCH 和 ECD 的全身表现主要影响皮肤病和骨骼系统。在 LCH 成人中，50% 的患者会出现溶骨性病变（颅骨、骨盆和股骨受累最大），但大多数患者无症状 。在ECD中，骨受累通常表现为影响下肢的骨硬化。皮肤表现可能表现为皮疹 （LCH） 或眼睑黄瘤或黄瘤 （ECD）。其他系统受累可能包括心血管、呼吸系统、多淋巴结肿大和肝脾肿大。 下丘脑-垂体浸润更常见于全身受累的患者。垂体活检将显示单克隆朗格汉斯细胞（CD1a+和CD207+）以及多克隆炎症细胞（特别是T淋巴细胞，巨噬细胞和嗜酸性粒细胞）的肉芽肿性受累。在ECD中，组织细胞为CD68+和CD1a−。 DI和生长激素异常是最常见的（15%-50%），其次是性腺功能减退（34%），ACTH（15%-21%）和TSH（16%-23%）缺乏。有些可能出现下丘脑功能障碍，包括食欲亢进、疏散、体温调节受损以及睡眠、记忆和行为障碍。治疗方式包括手术、GC、免疫抑制剂、化疗、放疗和靶向药物（BRAF抑制剂、MEK抑制剂）。 IgG4 相关性垂体炎IgG4 相关性垂体炎是一种浆细胞垂体炎，可能表现为孤立性垂体病变（有时归类为原发性垂体炎）或多系统性疾病。其特征是淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞的密集浸润，导致晚期具有特征性车轮模式的纤维化。IgG4 相关疾病可能累及多种器官，从而导致一系列临床表现，最常见的是腹膜后纤维化、硬化性唾液腺炎、淋巴结肿大和胰腺炎，但也可能包括肺间质浸润、心包和血管纤维化、肾炎或 Riedel 甲状腺炎 。 诊断基于组织学标准或结合MRI结果：（1）其他组织活检证实的疾病或（2）IgG4水平升高>140mg / dL和对GC治疗的良好反应。 前叶激素缺乏伴尿崩症 DI 见于 20%-40% 的病例 。在超过一半的患者中，垂体和柄在影像学检查中都增大。值得注意的是，15%-25% 的患者血清 IgG4 水平正常，其中大多数是女性。对超生理GC剂量的反应是普遍的，可预防纤维化；泼尼松龙，每天30至40毫克，通常给予1至2个月，然后在2至6个月内逐渐减少。复发很少见，在这些病例中，利妥昔单抗可能是一个很好的选择。 免疫治疗相关性垂体炎免疫疗法增加宿主对肿瘤细胞识别的反应彻底改变了肿瘤治疗。这些分子抑制自我耐受和肿瘤免疫逃逸，允许T细胞活化，最终允许增强宿主对癌细胞的免疫反应。主要分子靶标是细胞毒性T淋巴细胞蛋白4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1），前2位于T细胞上，后者位于抗原呈递细胞和肿瘤细胞上。CTLA-4抑制剂（CTLA-4i;如，伊匹木单抗，tremelimumab）在免疫应答中作用较早，而PD-1和PD-L1抑制剂（PD-1/PD-L1i;如，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）在肿瘤水平上作用更外周。 同时，免疫相关事件作为副作用发生，并可能影响多个器官和系统，包括垂体。机制包括针对垂体的自身抗体和CTLA-2i的补体活化（4型超敏反应）。事实上，CTLA-4也由垂体细胞表达，因此使其成为这些药物的直接靶标。在一项发生免疫治疗相关性垂体炎的 8 例患者中，2 种自身抗体与垂体炎显著相关。一种靶向与ACTH刺激和释放有关的整合膜蛋白2B，另一种靶向鸟嘌呤核苷酸结合蛋白G（olf）亚基α，与激素合成有关，特别是TSH。 并非所有免疫治疗药物对垂体都有相同的作用。一项关于检查点抑制剂的综合队列分析显示，与 CTLA-1i 相比，PD-1/PD-L4i 的情况有所不同：发病率更低 （1%-2%）、病程更轻、治疗后期发展、孤立 AI、头痛更少和罕见的 MRI 变化 。然而，联合抗CTLA和抗PD-1 / PD-L1治疗导致发病率增加和疾病早。ACTH 是所有检查点抑制剂中最常见的缺陷，通常在 PD-1/PD-L1i 中分离，并且可能与 CTLA-4i 治疗患者的 TSH 和 LH/FSH 缺陷有关。很少会发生高催乳素血症或DI。值得注意的是，DI 是非典型的，可能提示垂体转移。 在这些患者中，影像学检查在诊断中的作用不太清楚，主要用于排除垂体功能减退的其他原因。抗PD-1和PD-L1时垂体MRI改变可能轻微甚至不存在，但CTLA-4i可能显示垂体肥大。相反，MRI的变化可能先于垂体功能减退的发展。因此，在接受原发性/转移性癌症脑影像学监测的患者中，需要密切关注垂体。 免疫治疗诱发的垂体炎的危险因素包括男性、高龄以及可能更高剂量的致病药物。但是，没有特定的预测因子;临床评估以及定期肾上腺和甲状腺监测应至少在前6个月内计划一次，此后根据需要延长。对于接受高剂量GCs和/或有白蛋白异常血症和/或急性疾病的患者，皮质醇轴评估可能具有挑战性。如果事件为急性，促肾上腺皮质激素刺激试验可能假正常。由于还描述了初级AI（罕见得多），因此获得ACTH水平很重要。应教育患者有关 AI 症状的知识，但疲劳、食欲不振和恶心是非特异性的，尤其是在肿瘤学背景下。建议在整个治疗期间和治疗后注意观察，因为已经发现了一些延迟事件，发生在免疫治疗停止后长达6至15个月。 建议用氢化可的松和/或甲状腺素替代生理激素。在急性情况下，延迟免疫治疗可能是合理的，直到患者病情稳定，但停药似乎不能改善垂体结局，并可能导致癌症进展。大剂量GC应仅限于有占位效应、视力丧失或肾上腺危象等严重症状的患者。在黑色素瘤患者中，使用高剂量GC尚未显示可改善垂体恢复。此外，1项研究显示，接受较高GC剂量的ipilimumab诱导的垂体炎患者生存率降低。然而，与没有此类事件的患者相比，经历免疫相关事件似乎赋予更好的总生存期。这些患者的肾上腺轴很少恢复，但性腺和甲状腺可能恢复，应定期重新评估。 副肿瘤性垂体自身免疫垂体自身免疫的最新进展产生了一种新的临床名词：副肿瘤性垂体自身免疫。表达 Pit-1 或前黑皮质素/ACTH 的肿瘤可能导致产生抗 Pit-1 和抗 ACTH 抗体 。Pit-1 是一种转录因子，与垂体前叶细胞（即生长激素细胞、泌乳细胞和促甲状腺细胞）的分化有关。因此，抗 Pit-1 综合征导致生长激素、催乳素和 TSH 的联合缺乏。同样，其他肿瘤可能引发抗ACTH抗体的产生，导致促肾上腺皮质激素和随后的AI的免疫破坏。Pit-1 垂体炎主要见于胸腺瘤和其他恶性肿瘤患者，例如胃癌、淋巴瘤和表达 ACTH 的大细胞神经内分泌癌中的孤立性 ACTH 缺乏症 。组织学描述不充分；然而，在表达ACTH的大细胞神经内分泌癌患者中发现了尸检垂体淋巴细胞浸润。临床表现为激素缺乏，无头痛，可能在诊断潜在癌症之前数年。影像学检查通常不明显，或显示轻度垂体萎缩或异质性腺体增强。垂体功能减退是不可逆的，治疗依赖于潜在癌症的管理和激素替代。 |
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