【病例报道】男性泌乳素细胞垂体癌

《Surgical Neurology International》杂志 2019 年8月9日在线发表 瑞典、英国、土耳其的Sinclair G , Olsson M , Benmakhlouf H ,等撰写的病例报道《垂体癌：罕见的和挑战性的。Pituitary carcinomas: Rare and challenging.》（ doi: 10.25259/SNI_112_2019.）

背景:垂体癌(PCs)被定义为具有中枢神经系统(CNS)界限内外的有转移活性的腺垂体肿瘤。这种情况很少见，因此很少被报道;大多数病变是产生激素的，具有复杂的演变趋势。因此，垂体癌的治疗处理仍然很困难。本文通过对近年来医学文献的简要回顾，提出一例垂体癌举例说明的病例。

病例描述:2005年1例58岁患者被诊断为泌乳素瘤。随后的生物化学和放射影像学的演变被证明存在争议;尽管采取了包括药物治疗、反复切除术和放射治疗在内的多种方式，但从未完全达到局部肿瘤控。2017年末，患者在中枢神经系统范围内发生转移性病灶，需要进一步手术干预、高剂量放射治疗和全身性治疗。

就像我们的病人一样，垂体癌（PCs）需要根据浸润程度、侵袭部位和激素状况个体化的多模式治疗。进一步的研究是必要的，以了解促进“鞍外”，特别是在遥远的部位的活动性机制;识别暴露于垂体癌（PC）风险的生物标志物仍然是诊断、预防和未来定制化治疗的一个重要方面。

垂体癌（PCs）是一种罕见的恶性肿瘤，约占腺垂体肿瘤的0.12%和局部侵袭性腺瘤的6%。根据世界卫生组织（WHO）的研究，垂体癌由具有颅脑脊髓或全身性转移活性的腺垂体细胞组成。这些病变通常起源于先前切除过的和/或放射治疗过的浸润性腺瘤;然而，并没有组织学标准来区分局部侵袭性腺瘤和有潜在致癌性的腺瘤。恶性活性通常是缓慢的和有广泛的区域的;此外，这些肿瘤中约有20%仍然在生化上是无功能性的。因此，患者可能在最初诊断前较长一段时间保持无症状。除此之外，垂体癌还有复杂的演变的趋势。由于上述因素，垂体癌的治疗处理仍然具有挑战性，但对那些少数受影响的，是最重要的。在此，我们提出一个有争议性演变的垂体癌的说明性病例，回顾了在这个领域的诊断和治疗中的最新发展。

病例报道

我们提出一个先前健康的病例，58岁，男性患者，在2005年的头几个月出现双侧偏盲。随后的影像学检查显示垂体肿块22mm×20mm×15mm，视交叉/双侧视神经上抬[图1];补充内分泌筛查显示泌乳素瘤生长的证据(2005年3月)。尽管使用了药物治疗、反复手术干预和采取高剂量的放射治疗计划，但后续的治疗处理被证明是复杂的。据报道，在最初诊断后的近12年，转移性活动仍然存在[图2-4]，对多模式治疗基本上没有反应。尽管有这种混乱的演变，患者在最后的随访时(诊断后13年)出现了轻度-中度疲劳症状(Karnofsky 一般状态评分(KPS) 70-80)，主要是由于持续的抗癫痫治疗、失控的泌乳素水平和化疗，对与此病例相关的关键时间点作了详细说明。

图1:上图:最初诊断时的对比增强T1加权矢状截面磁共振成像（MRI）(2005)。下图:同一项检查中，冠状截面。22x20x15毫米的泌乳素瘤伴视交叉/双侧视神经上抬的证据。

图2:随访对比增强T1加权轴向截面磁共振成像(2017年11月)，显示大脑镰前缘10毫米左的侧额叶病变:疑似转移性病变(垂体癌)。

图3:(400被)。为本文的目的进行的第二次转移灶切除术标本的显微镜下的再评估。(a) H&E染色:核不典型且核仁突出的大细胞群中有丝分裂活性高。(b) KI67:高增殖性(35%)。(c)仅限于少数肿瘤细胞的P53过表达(抗P53抗体)。(d)泌乳素弥漫性免疫染色。值得注意的是，促甲状腺激素、生长激素、促肾上腺皮质激素、CK-AE1AE3呈阴性。第一次转移灶切除术的样本无法进行再分析。

图4:上图:随访对比增强T1加权轴向截面磁共振成像(2018年1月):视交叉范围内新的转移性病灶。下图:同一项检查中显露的并存的额叶基底部转移灶。

表1 ：与该病例相关的关键时间线。

时间线	治疗	结果
2005年3月-5月	手术前甲磺酸溴隐亭治疗	无生化或临床反应
2005年6月-7月	由于泌乳素进一步上升，使用卡麦角林治疗	在接下来的10个月里有视力些许改善。MRI未改变，泌乳素水平无明显下降
2006年5月	第一次经蝶垂体瘤切除术	组织学报告为良性泌乳素瘤（Ki-67为2%，有丝分裂计数低）*。 有视力进一步的改善。泌乳素水平进一步下降（从术前的1500μg降到137μg）
2006年8月	恢复（辅助性）甲磺酸溴隐亭治疗	泌乳素升高到423μg。MRI显示肿瘤在鞍区再恒张，包饶垂体柄
2007年4月	第二次经蝶手术	组织学报告良性泌乳素瘤（Ki67为4%,有丝分裂计数低）*。 泌乳素水平快速降低（从>400μg降至150μg）；（术后）需要使用氢化可的松、雄激素、和甲状腺素治疗
2007年9月-12月	●MRI显示垂体柄旁8mm肿瘤（病变1）+海绵窦内的10mm病变（病变2。泌乳素水平未改变。 ●病变1和病变2采用伽玛刀治疗（分别为20Gy和26Gy） ●中断溴隐亭治疗，恢复卡麦角林治疗	伽玛刀治疗后泌乳素降至120-140μg。在2008年间，生化稳定，放射影像学进展
2009年10月	由于在2009年期间MRI证实病变复发，泌乳素水平逐渐上升（）高达222μg）	在2010年期间和2011年的大部分时间内生化稳定和影像上进展。
2011年10月-2013年2月	由于病变1和病变2的复发，采用序贯化疗（洛莫司汀，接着用替莫唑胺）	化疗无反应，肿瘤进一步增长
2013年3月-4鱼人	第一次经颅切除，接着用预防性的质子射线放射治疗手术残腔	组织学证实泌乳素瘤复发（Ki67为17%，有丝分裂计数增加）*。直到2017年11月生化稳定，放射影像学进展
2017年11月	由于10mm的左侧额叶大脑镰区域内病变，第二次经额手术切除	根据(i)现有的医学记录和(ii)对以前收集的样本的重新分析，组织学证实存在垂体癌[图2和图3]**
2018年1月-5月	●随访MRI[图4]显示4-5 mm的右侧额基底部转移瘤(病灶3)+ 6-7 mm视交叉范围内的病灶(病灶4)●病灶3 接受伽玛刀治疗(25 Gy);病灶4由于伽玛刀治疗后可能损害视力而未予治疗 ●对大脑镰手术区域进行预防性照射（直线加速器，30Gy，5次分割）	即便采取了放射治疗，泌乳素水平逐渐上升，在2018年4月达到22080μg
2018年6月-9月	采用生长抑素类似物治疗	MRI证实鞍内肿瘤生长，即便采取了治疗，泌乳素水平上升至22080μg
2018年10月	开始采用卡铂/紫杉醇化疗	结果未报告
*根据先前医疗记录提供的资料;没有发现进一步的免疫组化数据。**对本病例报道的免疫组化再分析。

讨论

一般特点

垂体肿瘤占所有颅内肿瘤的15%，35% - 40%有局部侵袭性，而仅有0.1% - 0.2%会发展为垂体癌（PC）。据我们所知，迄今，少于200例的垂体癌（PC）病例得到详细描述。据报道，从最初诊断到有转移活性之间的时间间隔为0.3年至18年(平均= 6.6年/中位数值= 5.0年)。正如我们的病例描述所示，预后仍然较差，且<50%的·垂体癌（PC）患者在出现转移性疾病的第一年存活。

临床特点

垂体癌活性主要在中枢神经系统(CNS)部位起效，尽管也有报道有其他部位如肝脏、骨骼、心脏、卵巢和淋巴结的播散。血源性蝶鞍硬膜浸润及术后沉积(drop)转移、脑脊液播散被认为是中枢神经系统传播的主要途径。多达80% - 88%的垂体癌（PC）肿瘤是有激素活性的，在这些肿瘤中，产生泌乳素(如我们的病例)和促肾上腺皮质激素(ACTH)的是最先有报道的，几乎占所有垂体癌（PC）的50%。尽管分泌ACTH的垂体癌（PCs）在有激素活性垂体腺瘤中数量有限，但其在全身性浸润率方面占优势。生长激素(GH)、促黄体生成素、卵泡刺激素和促甲状腺激素也有报道，但报道的频率较低。由于后面描述的情况，当有症状出现时，通常是内分泌紊乱和肿块占位效应的结果。正如预期的那样，通常存在视力障碍、头痛和激素相关症状;然而，正如前面所示，在本例中，根据潜在转移活性的部位和生长动态，可能出现其他症状。最终，一些小组将频繁复发的腺瘤与转移性扩散联系起来。

免疫组织化学

正如这里的情况一样，从原发和转移部位进行彻底的显微镜下肿瘤评估对于确定诊断和评估最佳治疗方案仍然至关重要。组织学上，垂体癌（PC）病变可能看起来像典型的腺瘤，但也可能表现出明显的多形性（pleomorphism）和频繁的有丝分裂（frequent mitoses）。在这个有争议的环境中，一些小组报道了不典型的细胞形态、较高的有丝分裂活性(Ki-67/ MIB指数)和p53抑癌基因作为诱发垂体癌（PCs）发生的变量。在我们的病例中，在每次手术中Ki-67的连续升高以及潜在的有丝分裂活性，可能是未来事件的指标[图3]。Zemmoura等发现血管生成、血管侵袭、基因上调和11号染色体等位基因的缺失是泌乳素瘤恶变前的潜在因素（potential factors of promalignancy）。转移的发生也伴随着bcl - 2活性增加调节端粒酶（telomerase）,拓扑异构酶（topoisomerase）-2-α，环氧化酶（cyclooxygenase）-2, 和半乳宁素（galectin）-3。其他研究小组已经建立了使用不太常见的标记物的理论，如p27、Ras、视网膜母细胞瘤基因、MEN-1、gsp、nm23和HER2/ neu；然而，它们的罕见流行病学使它们的解释和使用变得困难。、最后，研究的重点是确定侵袭性和非侵袭性肿瘤之间的遗传差异。Galland等证实了腺瘤和转移活性常见的4个基因(IGFBP5、MYO5A、FLT3和NFE2L1)的过表达，在此背景下，它们是肿瘤细胞迁移的前体。MYO5A表达也受到了特别关注。

显性垂体癌（PC）的治疗方式

垂体癌（）PCs）的治疗仍然是多模式的，包括手术切除(经蝶窦和经颅)、基于直线加速器(LINAC)和质子束的分割放疗、单剂量伽玛刀放射外科（GKRS）、化疗、免疫治疗，以及使用其他靶向激素产生本身的药物。虽然治疗是根据转移分布和生化状态个体化定制的，但正如目前的临床病例所示，它们对总体疾病活动的影响仍然很差。近年来，使用烷基化剂替莫唑胺(TMZ)治疗数例垂体癌（PC）患者，均有阳性结果。矛盾的是，一些研究强调较低的O- 6-甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶(MGMT)的免疫表达有利于肿瘤的演变，而中到高的MGMT表达似乎与替莫唑胺（TMZ）耐药有关在多形性胶质母细胞瘤的背景下，MGMT启动子的甲基化与使用替莫唑胺（TMZ）下有更好的预后密切相关;然而，还不清楚在垂体癌（PC）的框架下的甲基化状态的验证。在本例中，虽然没有关于肿瘤甲基化状态的数据，但替莫唑胺（TMZ）并没有被证明有效。其他研究小组已经建立了一系列替代药物的理论，包括mTOR抑制剂(雷帕霉素±生长抑素类似物)和R-抑制剂（roscovitine ）(CDK2/Cyclin E抑制剂)用于ACTH肿瘤和抗VEGF抗体治疗，以及EGF受体(Erb1和Erb2)酪氨酸激酶抑制剂用于多巴胺耐药的泌乳素瘤。最后，利用同位素标记的生长抑素类似物已经报道了有希望的结果;然而，进一步研究其短期和长期疗效是必要的。

结论

垂体癌（PCs）是一种罕见的肿瘤，具有有争议的转移性演变，需要多模式、个体化的治疗。遗憾的是，尽管使用现代医学技术，预后仍然很差。虽然垂体癌（PCs）的发生率较低，但需要进一步的研究来了解导致局部侵袭性和转移活性的增殖机制。在预防垂体癌（PCs）和未来被选择的治疗方法方面，仍然有必要识别用于风险分层和治疗反应的预后生物标志物。