求变、求索：1小时血糖值可作为识别血糖异常、并发症和死亡率的新指标 | EASD 2023

尚振奇 2023-10-18 发布于吉林

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编者按

国际糖尿病联盟数据显示，2011~2021年，我国约有3.5亿人处于糖尿病前期状态。糖尿病前期不仅是糖尿病发病前的过渡阶段，还与心血管疾病、微血管病变、肿瘤、痴呆、抑郁等疾病的风险增加相关。有效干预可明显减少其转化为糖尿病的可能性。在糖代谢异常漫长的发展过程中，临床医生根据当前的诊断标准并不能在早期发现患者的血糖异常，这可能无意中促成了目前糖尿病前期/糖尿病患病率的快速升高。由于与血糖异常发生发展相关的巨大社会经济负担，采用更敏感的指标来早期识别高风险个体，对于降低日益增长的血糖异常患病率和助力全球健康有重要意义。本届EASD年会上，专门以1小时血糖（1-hPG）值作为识别血糖异常、并发症和死亡率的新指标为题，多位学者发表了精彩详实的报告。本刊荟萃精华内容，以飨读者。

背景和概述

Michael Bergman

教授

目前，糖尿病前期诊断标准存在不足，如绝对化、不统一和未考虑生理因素，可能会导致2型糖尿病（T2DM）诊断延迟。对于空腹血糖（FPG）、2小时血糖（2-hPG）、糖化血红蛋白（HbA_1c）这3项糖尿病前期评价指标而言，血糖异常是一个连续过程，从糖尿病前期诊断标准的下限到上限，风险不成比例地持续增加^[1]。给连续变化的风险设立了分类化的阈值，只能接近疾病的真实发病时间，低估了疾病风险和患病率。美国糖尿病协会（ADA）和世界卫生组织（WHO）推荐的糖尿病前期血糖阈值标准并不相同（图1）。此外，ADA还建议对患者的HbA_1c水平进行评估，从而判断患者是否为糖尿病前期，而WHO并未给出类似推荐。而且HbA_1c不够敏感，与血糖标准不一致，且易受到基因、种族、年龄及其他疾病的影响^[2]，这可能导致对糖尿病患病率的错误估计。研究发现，糖尿病前期血糖轨迹已处于快速上升阶段，也是向糖尿病发展的晚期阶段，胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和胰岛β细胞功能（HOMA-β）已快速下降。如果在这一不稳定阶段之前进行预防将更为有效，使糖尿病前期患者的空腹或餐后血糖能维持在这一阶段，将有助于延迟糖尿病的发生^[3]。

图1. 糖尿病前期的诊断标准

1-hPG升高出现在糖耐量异常（IGT）之前^[2]，是能够在当前标准定义的糖尿病前期发生之前更早识别糖耐量正常（NGT）的高危人群的敏感指标^[4-5]。一项荟萃分析显示，糖耐量正常/1-hPG升高人群未来发展为T2DM风险显著升高（OR=4.33），如合并IGT则风险进一步增加（OR=10.73）^[6]。

糖尿病前期的检测与T2DM的诊断

Jaakko Tuomilehto

教授

餐后血糖升高通常是血糖异常患者最开始出现的功能障碍。与传统诊断标准相比，一种可以在更早时间识别高风险个体的生物标志物需要被进一步确立。在疾病发展过程中，应用目前糖尿病前期的诊断标准是“落后”的。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）1-hPG是比FPG、2-hPG或HbA_1c更敏感的指标。多项纵向研究一致表明，1hPG≥155 mg/dl（8.6 mmol/L）可在NGT受试者中识别未来T2DM风险增加的个体^[6]。此外，与1h-PG≥155 mg/dL相关的病理生理异常，包括胰岛素敏感性受损、β细胞功能障碍和葡萄糖肠道吸收增加，这些都是T2DM的发病机制。重要的是，1h-PG≥155mg/dL可能是在NGT受试者中识别T2DM和心血管疾病高危人群的有用工具^[6]。一项荟萃分析以2-hPG为金标准，确定1-hPG预测T2DM的最佳阈值。结果显示，以11.6mmol/L为临界阈值有较好的敏感性和特异性，阳性预测值为45%^[7](图2)。评估冠心病患者是否合并糖尿病时，FPG<6.5 mmol/L且1h-PG<11mmol/L可排除99%的糖尿病, FPG>8.0 mmol/L且1h-PG>15 mmol/L可100%诊断糖尿病^[8]。在糖尿病前期早期识别高风险个体以避免β细胞功能进一步恶化是十分必要的。因此，餐后1-hPG升高可能成为新指标，为早期发现和治疗血糖异常提供机会。

图2. 1-hPG预测T2DM的敏感性和特异性

生活方式干预可以有效预防T2DM的发生。但是，所有显示生活方式干预有效的研究，研究对象都是选择的IGT人群。那么，生活方式干预的效果可以用1-hPG来预测吗？芬兰糖尿病预防研究显示，1-hPG和2-hPG对诊断糖尿病都有较好的敏感性和特异性，可以用1-hPG水平预测2-hPG水平。研究中满足1-hPG≥11.6mmol/L且2-hPG≥11.1mmol/L的糖尿病患者为71.2%，1-hPG≥13.3mmol/L且2-hPG≥11.1mmol/L的糖尿病患者为84%。一项对来自美国南加州社区的回顾性观察研究，纳入T2DM风险增加的人群，参与者进行OGTT，并根据胰岛素抵抗、β细胞功能受损和血糖(1小时血浆葡萄糖浓度超过8.6 mmol/L)水平的严重程度进行风险分层。结果显示，β细胞功能的改善是预防T2DM的最强预测因子。通过干预措施纠正潜在的病理生理障碍，可以显著减少糖尿病高危人群向T2DM的进展^[9]。

总之，检测1-hPG减少了诊断的复杂性和与当前标准的混淆。将OGTT从2小时缩短到1小时更实际，临床更容易接受。

心血管结局和死亡率

Rafael Gabriel

教授

糖尿病前期的定义面临挑战。糖尿病前期仅仅是糖尿病的一个危险因素，还是由于缺乏诊断标准掩盖了已存在的疾病状态，特别是在有并发症的患者中？糖尿病前期的诊断不应再以血糖为中心。

糖尿病前期与广泛性微血管病变相关。越来越多的证据表明，糖尿病前期患者有微血管病变，代表典型糖尿病终末器官损伤。与NGT相比，糖尿病前期和T2DM患者闪烁光诱导视网膜小动脉扩张率和热诱导皮肤充血反应均降低^[10]。据报道，糖尿病前期患者有早期视网膜病变、肾病和神经病变，在一些观察性研究中患病率高达10%。在美国糖尿病预防项目中，高达7.9%的糖尿病前期患者在基线时患有视网膜病变。在2009-2014年美国国家健康与营养调查（NHANES）中，糖尿病前期患者周围神经病变的比例为7.5%~16%。在2017-2020年NHANES调查中，根据估算的肾小球滤过率，糖尿病前期患者中慢性肾脏疾病（CKD）的患病率为9.7%。

来自一个美国印第安社区的研究显示，1h-PG是视网膜病变风险的有效预测指标，具有与2h-PG相似的预测价值^[11]。一项前瞻性队列研究显示，1h-PG水平比2h-PG水平更能预测未来的T2DM，并与糖尿病并发症和死亡率相关^[12]。OGTT 1hPG的临界阈值为155 mg/dl可能有助于识别CKD风险增加的个体^[13]。大规模研究已经证明，与FPG或HbA_1c相比，餐后血糖与全身炎性生物标志物升高有关，从而增加血管损伤的机会^[14]。因此，餐后血糖比FPG和HbA_1c更能预测心血管并发症。一项最新荟萃分析评估了糖尿病前期与10年全因死亡率和心血管疾病风险之间的关系。共纳入129项研究，涉及10 069 955名个体。结果显示，糖尿病前期与全因死亡率和心血管疾病风险增加有关^[15]（图3）。大量研究表明，NGT患者的1-hPG值≥155 mg/dL不仅与未来T2DM的风险增加有关，而且能够识别那些心血管表型较差和心血管不良结局风险增加的人^[16]。通过检测1-hPG来筛查糖尿病前期具有成本效益，并且可能延迟糖尿病的发生。