 和高血压、糖尿病等慢性非传染性疾病一样，骨质疏松症目前尚无法在短时间内被治愈，为预防骨折和再骨折的发生，患者不得不接受长期的药物治疗，而如何实施长期治疗，其选择的关键取决于药物应用获益/风险比的优劣。遗憾的是骨质疏松性骨折防治的长期药物干预研究目前还存在着许多空白和困惑，包括药物假期的相关研究。 1. 误区 骨质疏松症治疗的药物假期在2010年就被完整的描述，且已被多国骨质疏松症诊疗指南广泛引用，但针对药物假期在概念理解和临床选用等多方面依然存在着许多误区。值得重视的是，近来药物假期被包括许多医生在内的很多人，错误的理解为骨质疏松症药物治疗3-5年即可停止，BPs治疗如果超过3-5年后就会发生AFFs和ONJ等严重不良反应。很多医生和患者在没有评估骨折风险是否降低的前提下，就主动或被动的停止了抗骨质疏松治疗；还有一些医生错误地将药物假期这一概念盲目的延伸到所有的抗骨质疏松治疗药物中，如选择性雌激素受体调节剂和RANKL抗体（狄诺塞麦）等药物，导致停药后患者的骨密度迅速下降而骨折风险显著上升，前期已取得的临床疗效消失甚至病情加重的严重局面 。 2. 争议 自骨质疏松症治疗的药物假期概念推出后就一直争议不断，主要的分歧点是不典型性股骨骨折（AFFs）和下颌骨坏死（ONJ）等骨骼不良事件发生率是否能通过药物假期的执行而减少或避免；骨质疏松性骨折发生率及骨折风险是否会因为药物假期的停药而增加；药物假期的性价比到底如何等。 骨质疏松症治疗的药物假期之所以很容易被接受且推广，甚至被过度使用，很大程度上是人们对药物不良反应担忧的缘故。的确，骨质疏松症长期药物治疗存在一些不良反应，尤其是双膦酸盐（BPs），但多数是可接受的一过性反应。 肌肉骨关节一过性疼痛是BPs治疗初期的一个常见药物反应，但与BPs使用时间长短没有相关性。虽然在静脉双膦酸的PFT研究中，发现心房颤动(atrial fibrillation, AF)是使用BPs的另一个可能的副作用，但在其他不同的研究中意见不一，即使心房颤动在BPs使用过程中确实存在，它似乎与BPs治疗的剂量和时间无直接相关性。食管癌或胃癌是人们对口服BPs的另一个主要担心的问题。然而，根据最新的综合分析表明，与普通人群比较，在接受BPs治疗的男女患者中均没有发现食管癌或胃癌风险明显增加的证据。 长期使用BPs和狄诺塞麦有可能出现AFFs和ONJ等严重的骨骼不良事件，引发了人们对BPs和狄诺塞麦治疗骨质疏松症潜在风险的担忧。事实上，在不同BPs长期干预骨质疏松及其骨折的随机双盲对照研究中，治疗组与安慰剂组均未见AFFs或ONJ的发生。临床相对多见的AFFs或ONJ患者通常是长期大剂量的BPs应用，尤其是静脉频繁使用（如恶性肿瘤骨转移治疗）所造成的，骨质疏松症治疗常规剂量的BPs应用是安全的。BPs连续使用7年以上及长期使用狄诺塞麦的患者骨骼不良事件的风险上升，应注意定期复查。药物假期是否能降低AFFs或ONJ的发生目前尚无专项研究。 事实上，药物治疗暂停后的疗效维持即骨折风险持续降低和骨折发生率下降，才是骨质疏松症治疗药物假期选择的最重要依据。关于药物假期是否会导致骨折风险发生变化，近来的研究结论是有争议的。Adams等对39502位BPs治疗3年以上，药物假期1年以上的骨质疏松妇女研究发现，药物假期患者与持续治疗患者比较，各部位骨折风险未见统计学差异；与非持续性治疗（治疗不正规/依从性不佳）的患者比较，药物假期患者的椎体、髋部和非椎体骨折风险均明显降低。提示药物假期期间疗效维持满意，而治疗依从性差的患者疗效也差，骨质疏松症长期治疗的药物假期性价比高，获益大于风险。但Mignot等和Bindon等的研究发现，接受药物假期的患者骨折风险增加，临床新骨折发生率明显上升。Curtis等2020年报告，针对81427名患者的大样本研究表明：口服双膦酸盐药物假期停药2年可能会对髋部和临床椎体骨折风险产生不利影响，其中髋部骨折风险增加27%。Nayak的荟萃研究提出：经相关影响因素校正后，药物假期的患者与连续治疗的患者比较，髋部骨折风险和所有临床骨折风险未见统计学差异。但Dennison等针对包括前瞻和回顾性研究的荟萃分析提出了不同的观点，停止BPs治疗后患者新临床骨折风险增加约30%，椎体新骨折风险增加约1倍；停止狄诺塞麦治疗后患者骨量迅速丢失，多发性椎体骨折发生率增加5%，建议重视药物假期的骨折风险上升，慎重选择药物假期。 3. 后续研究方向 虽然骨质疏松治疗药物假期的概念提出已有十多年，但到目前为止，尚无循证医学研究数据支持的药物假期操作管理模式推出。关于药物假期还存在许多需要进一步探讨的问题，如药物假期的时间、监测和评估；药物假期的个性化管理方法；药物暂停后骨折风险的变化；药物假期是否能提高骨质疏松症治疗的获益/风险比；药物假期结束的后续治疗选择等。药物假期的管理模式尚不清晰，所以不同研究得出的结果存在差异。 总结（关键信息） 1. 骨质疏松症及其骨折患者，在长期治疗达到满意疗效的前提下，可选择药物假期。 2. 药物假期是治疗疗效达标后，药物的个性化选择性暂停使用，而非永久性停用。 3. 药物假期期间应有监测，一旦病情变化且用药指征出现，应立刻恢复抗骨质疏松药物治疗。 4. 目前有关药物假期的指导决策证据有限，其方案执行应根据临床客观指标进行个体化分析而决定，药物假期不适用于高骨折风险人群。 5. 药物假期的管理模式目前尚不清晰，有待进一步规范的针对性研究。 详请见：林华，汪青；骨质疏松症治疗药物假期的选择与利弊；中华医学杂志，2020 :100(21):1601-1604.
◆ 南京市代谢性骨病防治研究中心 主任 ◆ 国际骨质疏松基金会科学委员会（IOF-CSA）荣誉委员 ◆ 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病委员会 ◆ 第三、四、五届委员会副主任委员 ◆ 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病委员会骨与关节学组组长 ◆ 中华医学会骨科分会骨质疏松专业组副组长 ◆ 中国医师协会骨科医师分会骨质疏松委员会副主任委员 ◆ 国家食品药品监督管理总局新药评审专家委员会委员 ◆ 国家卫计委能力建设和继续教育骨外科专家委员会委员 ◆ 《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》副总编 ◆ 《中华骨科杂志》编委 ◆ 《中华健康管理杂志》编委 ◆ 《中国骨质疏松杂志》特邀名誉主编 ◆ 《JBMR》、《Journal of Orthopedic》、《Aging》等编委 |
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