《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》要点整理！

糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）是一种常见的疾病，新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮已被证实，在这一患者群中具有明确的肾脏和心血管保护作用。《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》（以下简称“《共识》”）。本文总结要点如下。

27项推荐意见，
指导非奈利酮临床应用

《共识》对非奈利酮作用机制和药理学特性、循证证据、适宜人群、具体用法及注意事项等进行阐述，并形成了推荐意见（表1）。 

表1 主要推荐意见

从机制出发，
非奈利酮具有3大特点

●与盐皮质激素受体更好结合

相较于传统甾体类盐皮质激素受体拮抗剂，非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮具有独特的非甾体大块状结构，可与盐皮质激素受体立体结合，结合位点更多，结合特异性更高。

●对盐皮质激素受体的选择性更高

非奈利酮不与糖皮质激素受体、雄激素受体及孕激素受体结合，选择性更高。

●肾心双获益

非奈利酮可强效抑制肾心组织盐皮质激素受体过度活化，从而抑制和延缓炎症纤维化及相关损伤进展，起到直接的肾心保护作用。

循证证据充分，
2项大型试验支持非奈利酮肾心获益

2项关于非奈利酮治疗糖尿病CKD患者的全球性多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，即FIDELIO-DKD研究与FIGARO-DKD研究（表2）。 

表2 FIDELIO-DKD研究和FIGARO-DKD研究

注：eGFR为估算肾小球滤过率

FIDELITY研究汇总了上述2项研究，结果显示，非奈利酮显著降低2型糖尿病合并CKD成人患者肾脏复合终点（肾衰竭、至少4周eGFR较基线持续下降≥57%、肾脏死亡）风险23%，降低心血管复合终点风险14%，用药4个月降低尿白蛋白/肌酐比值达32%且保持稳定。

决定非奈利酮剂量的2大关键指标，
eGFR和血钾

非奈利酮的使用剂量分为起始剂量和标准剂量，剂量需综合eGFR和血钾水平判定（表3）。患者在接受非奈利酮起始治疗4周内，应及时监测血钾与eGFR水平，及时调整用药剂量（表4）。

表3 非奈利酮使用剂量

表4 非奈利酮使用剂量的调整

剂量调整后的4周内，也应进行血钾与eGFR水平监测。整个治疗期间需持续规律性监测血钾及eGFR水平（最长每4个月监测1次），以指导剂量调整，若患者eGFR≥15 ml/（min·1.73m²）可维持治疗，若进展至终末期肾病，即eGFRR＜15 ml/（min·1.73m²），应停用非奈利酮。

精准把控适宜人群，
合理使用非奈利酮

●非奈利酮适宜人群 

1.糖尿病合并CKD伴尿白蛋白/肌酐比值≥30 mg/g患者应尽早使用非奈利酮以降低远期不良事件进展风险。

2.糖尿病合并CKD伴动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD高风险人群，及早使用非奈利酮以降低心血管不良事件发生风险。

●非奈利酮禁忌证

1.对非奈利酮活性成分或任何辅料过敏的患者，禁用该药物。

2.禁止非奈利酮与CYP3A4强效抑制剂（如伊曲康唑、克拉霉素、酮康唑、利托那韦、奈非那韦、考比司他、泰利霉素或奈法唑酮）联合使用，可能会增加非奈利酮的暴露。

3.原发性肾上腺皮质功能减退症患者禁用。

●非奈利酮特殊人群用药

1.老年患者：FIDELIO-DKD研究中，非奈利酮组患者平均年龄为（65.4±8.9）岁，亚组分析发现，年龄≥65岁的患者与年轻患者间安全性与有效性未见总体差异，在用药时无需进行剂量调整。

2.孕妇、哺乳期妇女：目前尚无孕妇及哺乳期妇女使用非奈利酮的临床研究数据，对于孕妇及哺乳期妇女暂不推荐使用非奈利酮。

3.儿童及青少年：目前尚无儿童及青少年使用非奈利酮的临床研究数据，对于儿童及青少年暂不推荐使用非奈利酮。

“1＋1＞2”，
非奈利酮联合应用获益更佳

对于糖尿病合并CKD患者，非奈利酮与其他联用有助于降低肾心不良事件风险（表5）。

表5 非奈利酮的联合应用 

监测关键指标,
保障非奈利酮用药安全

●血钾管理

1.患者基线血钾＞5.0 mmol/L时，不启动非奈利酮治疗；对于基线血钾为4.8～5.0 mmol/L的患者，应在开始治疗的4周内进行额外的血钾监测；若在非奈利酮治疗期间，监测到血钾＞5.5 mmol/L，应停用非奈利酮。

2.停药72 h后非奈利酮及其代谢物基本排泄完成，建议停用非奈利酮72 h后复查血钾。

3.对于高钾血症风险较高者，建议采取预防性饮食措施，采取低钾饮食，减少高钾食物（如草莓、香蕉、牛油果、南瓜、红薯、胡萝卜、玉米、豆类、肉类和坚果等）的摄入。

4.治疗过程中有持续高钾血症风险，又需要继续治疗以控制CKD进展的患者，或可联合钾离子结合剂、排钾利尿剂等降血钾措施，并采取更密切的血钾监测。

●用药早期关注eGFR变化

对于基线eGFR＜30 ml/（min·1.73m²）的患者，建议谨慎使用非奈利酮，并增加治疗早期eGFR监测频次。临床上若非奈利酮与肾素-血管紧张素系统抑制剂和/或钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂联合使用，除血钾水平外，也应充分评估和监测eGFR水平。

●血压监测

非奈利酮对糖尿病合并CKD患者的血压影响约为3 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。考虑到糖尿病合并CKD患者多合并高血压，非奈利酮与其他降血压药物联合使用时会增加低血压风险，联合治疗时需注意监测血压，防止晕倒、晕厥的发生。

●其他注意事项

1.不建议与非奈利酮联合使用的药物包括CYP3A4强效诱导剂（如利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、圣约翰草）、CYP3A4中效诱导剂（如依非韦伦）、CYP3A4中效抑制剂（如红霉素、维拉帕米、氟伏沙明）和CYP3A4弱效抑制剂（如氨氯地平）。

2.在非奈利酮治疗期间不应食用葡萄柚或饮用葡萄柚汁。

3.非奈利酮不应与保钾利尿剂（如阿米洛利、氨苯蝶啶）和其他盐皮质激素受体拮抗剂（如依普利酮、艾沙利酮、螺内酯、坎利酮）联用。

4.重度肝损伤患者不建议使用非奈利酮，可能会增加非奈利酮的暴露。

编辑：黄瑞

审校：武多先