【规范与指南】非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）

jabaowang 2023-10-16 发布于北京

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文章来源：中华糖尿病杂志, 2023, 15(10):907-916.

作者：《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》专家组

通信作者：郭立新，Email：glx1218@163.com；母义明，Email：muyiming@301hospital.com.cn；余学清，Email：yuxq@mail.sysu.edu.cn

摘要

糖尿病是慢性肾脏病（CKD）的主要危险因素。新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮，已被证实对糖尿病合并CKD患者具有明确的肾脏及心血管保护作用，长期使用可显著降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）水平，且对血钾影响较小。为帮助临床更加合理及规范地应用非奈利酮，专家组基于已有的研究证据并结合临床实践经验，经多次讨论形成了《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》，对其作用机制和药理学特性、循证医学证据、适宜人群、具体用法及注意事项等进行阐述，并形成了27项推荐意见，旨在为临床合理使用该药物提供参考。

我国的糖尿病患者数量位居全球首位，糖尿病是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的主要危险因素，约50% 的 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者会发生 CKD^［1‑2］。国内外相关共识与指南均提出应重视糖尿病患者 CKD 的筛查，做到早诊断、早治疗进而延缓CKD的进展，减少相关心血管事件的发生^［3‑5］。

盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）在肾脏、心脏和血管中均有表达。糖尿病CKD患者的MR过度激活，介导了肾心组织炎症及纤维化的发生与发展，进一步导致了多种肾心不良临床结局的发生，阻断MR过度激活对于防治不良肾脏和心血管结局至关重要^［6］。既往多项研究表明，亚洲 T2DM 患者更易合并蛋白尿，且蛋白尿水平更高^［7‑8］，这可能与亚洲人群多存在盐敏感基因背景^［9‑10］及高盐饮食习惯 ^［11］相关，而盐敏感和高盐摄入导致肾脏损害的主要机制之一就是MR过度活化^［12］。《中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》提出，对于糖尿病肾脏病患者，不应仅关注对血糖、血压等危险因素的控制，还应同时结合使用肾心靶器官保护药物，以达到早预防、早治疗的目的，实现临床获益最大化^［13］。

传统甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）螺内酯，由于存在性类固酮受体交叉反应性及高钾血症的风险，未在CKD领域进行深入探索^{［14‑15］}。新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist，ns‑MRA）非奈利酮，已被证实对糖尿病合并CKD患者具有明确的肾脏及心血管保护作用，长期使用可显著降低尿白蛋白/肌酐比值（urine albumin - to‑creatinine ratio，UACR）水平，且对血钾影响较小^{［16‑17］}。2022 年6月，我国国家药品监督管理局批准非奈利酮用于与T2DM相关的CKD成人患者［即估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）≥25 ml·min ^-1 ·（1.73 m²）^-1 且<75 ml·min ^-1·（1.73 m²）^-1 ，伴白蛋白尿］，可降低eGFR持续下降、终末期肾病的风险。2023年5月国家药品监督管理局更新了非奈利酮适应证，适用于与T2DM相关的CKD成人患者（伴白蛋白尿），以降低eGFR持续下降、终末期肾病、心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。2023 版美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）指南^［4］、2022版改善全球肾脏病预后组织（kidney disease improving global outcomes，KDIGO）指南^［18］、《盐皮质激素受体拮抗剂临床应用多学科中国专家共识（2022）》^［19］等指南或共识均提出，非奈利酮在糖尿病合并CKD常规治疗的基础上可进一步降低患者肾心不良事件发生风险。为帮助临床更加合理及规范地应用非奈利酮，专家组基于已有的研究证据并结合临床实践经验，经多次讨论形成了《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》，对其作用机制和药理学特性、循证证据、适宜人群、具体用法及注意事项等进行阐述，并形成了多项推荐意见（表1），旨在为临床合理使用该药物提供参考，使患者获益。随着临床证据的增加，专家组将对本共识进行补充和更新。

作用机制和药理学特性

一、非奈利酮的作用机制与药效学特征

代谢紊乱、血流动力学改变及炎症纤维化是糖尿病患者CKD发病的主要诱因^［20］。心肾组织MR过度激活通过促进活性氧生成、介导组织炎症反应及纤维化过程，导致心肌肥大、心室重构、肾小球肥大、肾小球硬化等心肾损伤，最终诱导肾心不良结局^［20］。相较于传统甾体类MRA，非甾体类MRA非奈利酮具有独特的非甾体大块状结构，可与MR立体结合，结合位点更多，与 MR 特有的 Ala‑773 和Ser‑810残基结合，结合特异性更高，与MR结合后导致C端配体依赖活化结构域AF2的螺旋段helix12向结构域外突出，形成“非活性构像”，充分抑制共调节因子募集^{［21‑22］} 。另外，非奈利酮不与糖皮质激素受体、雄激素受体及孕激素受体结合，选择性更高^{［21‑23］} 。非奈利酮可强效抑制肾心组织MR过度活化，从而抑制和延缓炎症纤维化及相关损伤进展，起到直接的肾心保护作用^［21］。

二、药代动力学

非奈利酮口服给药后0.50~1.25 h可达到血液峰值浓度，血浆蛋白结合率92%，药物肾/心组织分布1∶1，半衰期为1.7~2.8 h。其主要通过CYP3A4（90%）和CYP2C8（10%）代谢为无活性代谢物，约80%的无活性代谢物经尿液排泄（<1% 为原形药），其余20%经粪便排泄（<0.2%为原型药）。

非奈利酮的半衰期为 1.7~2.8 h，但由于 MRA主要通过与MR结合，导致MR活性下降而发挥药效，其药效动力学时间主要取决于MR对下游不同组织产生作用（如保钠作用、促进炎症基因表达等）的生物半衰期，而非 MRA 本身的血浆清除率，因此，非奈利酮的药效能维持较长时间。

循证证据

两项关于非奈利酮治疗糖尿病CKD患者的全球性多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，即 FIDELIO‑DKD 研究^［16］与 FIGARO‑DKD 研究^［17］已经完成。

FIDELIO‑DKD研究^［16］纳入了5 734例T2DM合并CKD成人患者，在常规治疗的基础上，以1∶1比例随机接受非奈利酮（10、20 mg/d）或安慰剂治疗。主要入选标准为 UACR≥30 mg/g且<300 mg/g，eGFR≥25 ml·min ^-1 ·（1.73 m²）^-1 且<60ml·min ^-1·（1.73 m²）^-1 ，患有糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）；或 UACR≥300 mg/g 且 ≤5 000 mg/g，eGFR≥25 ml·min ^-1 ·（1.73 m²）^-1 且<75 ml·min ^-1·（1.73 m²）^-1 。主要复合终点为肾脏复合终点（首次发生肾功能衰竭、eGFR在至少4周内自基线持续降低≥40%或肾脏死亡）；关键次要复合终点为心血管复合终点（首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因心力衰竭住院）。中位随访2.6年的结果显示，在常规治疗的基础上，与安慰剂组相比，非奈利酮显著降低主要复合终点风险18%，减少次要复合终点风险14%，用药4个月降低UACR达31%且保持稳定。

FIGARO‑DKD研究^［17］纳入了7 437例T2DM合并 CKD 成人患者，同样在常规治疗的基础上，以1∶1比例随机接受非奈利酮（10、20 mg/d）或安慰剂治疗。主要入选标准为UACR≥30 mg/g且<300 mg/g，eGFR≥25 ml·min ^-1 ·（1.73 m²）^-1且≤90 ml·min ^-1 ·（1.73 m²）^-1 ；或 UACR≥300 mg/g 且≤5 000 mg/g，eGFR≥60 ml·min ^-1 ·（1.73 m²）^-1 。主要复合终点为心血管复合终点（同 FIDELIO‑DKD 研究^［16］），关键次要复合终点为肾脏复合终点（同FIDELIO‑DKD研究^［16］）。中位随访3.4年的结果显示，非奈利酮显著降低心血管复合终点风险13%，但并未明显降低肾脏复合终点风险，后续针对肾脏复合终点（首次发生肾功能衰竭、eGFR在至少4周内自基线持续下降≥57%或肾脏死亡）进行探索性分析发现，非奈利酮显著降低该复合终点风险达23%，用药4个月降低UACR为32%且保持稳定。

FIDELITY研究^［24］汇总了上述两项研究，结果显示，非奈利酮显著降低T2DM合并CKD成人患者肾脏复合终点（肾功能衰竭、至少4周eGFR较基线持续下降≥57%、肾脏死亡）风险23%，降低心血管复合终点风险14%，用药4个月降低UACR达32%且保持稳定。

此外，FIDELIO‑DKD 研究^［16］关于亚裔与亚洲地区患者的亚组分析结果显示，亚裔及亚洲地区患者肾脏获益均高于总体人群，亚洲地区患者心血管获益亦高于总体人群。FIDELIO‑DKD研究^［16］纳入了来自中国67个研究中心的372例患者，分析结果显示，非奈利酮降低中国人群肾脏复合终点风险41%，降低心血管复合终点风险 25%，减少 1 例事件，需治疗人数为8人，中国人群肾心获益均高于总体人群^［25］。

使用剂量及监测指标

一、起始剂量

非奈利酮的使用剂量分为起始剂量和标准剂量。起始剂量需综合eGFR和血钾水平判定，当血钾>5.0 mmol/L 或 eGFR<25 ml·min^-1·（1.73 m²）^-¹，不推荐使用非奈利酮。对于血钾≤5.0 mmol/L的患者，当 eGFR≥60 ml·min ^-1·（1.73 m²）^-1时，推荐20 mg/d 标准剂量；当 25 ml·min ^-1 ·（1.73 m²）^-1 ≤eGFR<60 ml·min ^-1 ·（1.73 m²）^-1时，推荐10 mg/d起始^［17］。

二、监测与剂量调整

患者在接受非奈利酮起始治疗4周内，应及时监测血钾与 eGFR 水平，如果血钾≤4.8 mmol/L 且eGFR 与上次检测相比降低≤30%，可增加剂量至20mg/d或维持20 mg/d 剂量；若血钾为4.8~5.5 mmol/L或eGFR与上次检测相比降低>30%，应维持10或 20mg/d 的当前剂量；若血钾>5.5 mmol/L，应暂停非奈利酮治疗，待血钾降至≤5.0 mmol/L，再行考虑重新开始治疗，剂量为10 mg/d。剂量调整后的 4 周内，也应进行血钾与eGFR水平监测。整个治疗期间需持续规律性监测血钾及eGFR水平（最长每4个月监测1次）以指导剂量调整，若患者eGFR≥15ml·min ^-¹·（1.73 m²）^-1可维持治疗，若进展至终末期肾病，即 eGFR<15 ml·min ^-1·（1.73 m² ）^-1，应停用非奈利酮 ^［17］。

适宜人群

一、糖尿病合并CKD伴UACR≥30 mg/g人群

糖尿病合并CKD患者随疾病进展，心血管事件风险明显增加。一项共计纳入34 412例糖尿病伴UACR≥30 mg/g患者的Meta分析结果显示，MRA与钠‑葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（sodium‑glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）联合使用可进一步降低糖尿病合并CKD患者的UACR水平^［26］。FIDELITY研究显示，UACR≥300 mg/g 的人群中有44.7%（3 888例）患者eGFR≥60 ml·min ^-1·（1.73 m² ）^-1，而eGFR≥60 ml·min^-1·（1.73 m² ）^-1的人群中有74.8%的患者 UACR≥300 mg/g，有 1.2% 的患者 UACR<30 mg/g^［27］。相较于 eGFR，UACR 对肾脏病变的反应更为敏感，其水平的升高往往早于eGFR的下降。UACR≥30 mg/g即提示患者存在肾损伤，应接受相应治疗。此外，基线UACR<300 mg/g的患者占总体患者的 33.2%（4 329 例），这部分患者与 UACR≥300 mg/g的患者使用非奈利酮临床肾心获益一致。39.9%（5 195例）患者基线eGFR≥60 ml·min^-1 ·（1.73 m² ）^-1 ，这些患者使用非奈利酮与整体人群获益一致。非奈利酮在纳入研究的1~4期糖尿病合并CKD患者中治疗肾心获益均一。FIDELIO‑DKD中国亚组数据显示，中国人群UACR水平高于总体人群且中国人群肾心获益均高于总体人群^［25］。推荐对于UACR≥30 mg/g 的糖尿病合并 CKD 患者应尽早使用非奈利酮以降低远期不良事件进展风险。

二、糖尿病合并CKD伴动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）或ASCVD高风险人群

FIDELIO‑DKD研究与FIGARO‑DKD研究明确了非奈利酮对糖尿病合并CKD患者新发心房颤动和新发心力衰竭的作用，结果表明，与安慰剂组相比，非奈利酮可显著降低糖尿病合并CKD患者新发心房颤动风险 29%^［28］，降低新发心力衰竭风险32%^［29］。FIDELIO‑DKD 研究中有 8.1%（461 例）患者既往有心房颤动病史，亚组分析发现，无论是否有心房颤动病史，患者肾心获益一致，4个月UACR降低程度一致^［28］。FIDELIO‑DKD 研究中有 7.7%（436例）患者有心力衰竭病史，FIGARO‑DKD研究中有7.8%（571例）患者有心力衰竭病史，亚组分析发现，无论是否有心力衰竭病史，患者肾脏获益一致，心血管风险及因心力衰竭住院相关风险获益一致^{［29‑30］}。ARTS‑HF 研究^［31］对比了非奈利酮与依普利酮治疗射血分数降低的心力衰竭伴 T2DM 和（或）CKD患者的疗效，结果显示，90 d后两组主要终点N末端前脑钠肽（N‑terminal pro‑B‑type natriuretic peptide，NT‑pro BNP）降低>30% 患者比例相似。FIDELITY研究显示，无论基线是否有左心室肥厚，非奈利酮治疗的心血管复合终点获益一致。与无左心室肥厚患者相比（HR=0.86），非奈利酮可降低有左心室肥厚患者的心力衰竭住院风险34%。有左心室肥厚患者的心血管进展风险更高，从非奈利酮治疗中获益可能更佳，且从治疗早期即可显著降低心力衰竭住院风险。此外，在FIDELITY研究中有5 935例（45.6%）患者基线即伴有ASCVD病史，其出现心血管不良事件终点风险为无ASCVD病史患者的2.09倍，在观察到的所有死亡中，约 60%归因于心血管原因。亚组分析发现，非奈利酮可降低糖尿病合并CKD患者的全因死亡率和心血管死亡率，在降低心源性猝死发生风险方面具有显著优势，且不受KDIGO危险分层、基线eGFR和UACR的影响^{［32‑33］}。推荐对于存在糖尿病合并CKD伴ASCVD或ASCVD高风险人群，及早使用非奈利酮以降低心血管不良事件发生风险。

禁忌证

一、对非奈利酮活性成分或任何辅料过敏的患者，禁用该药物。

二、禁止非奈利酮与 CYP3A4强效抑制剂（如伊曲康唑、克拉霉素、酮康唑、利托那韦、奈非那韦、考比司他、泰利霉素或奈法唑酮）联合使用，可能会增加非奈利酮的暴露。

三、原发性肾上腺皮质功能减退症（又称，Addison病）患者禁用。

特殊人群用药

一、老年患者

FIDELIO‑DKD 研究^［16］中，非奈利酮组患者平均年龄为（65.4±8.9）岁，亚组分析发现，年龄≥65岁的患者与年轻患者间安全性与有效性未见总体差异，在用药时无需进行剂量调整^［34］。

二、孕妇、哺乳期妇女

目前尚无孕妇及哺乳期妇女使用非奈利酮的临床研究数据，对于孕妇及哺乳期妇女暂不推荐使用非奈利酮。

三、儿童及青少年

目前尚无儿童及青少年使用非奈利酮的临床研究数据，对于儿童及青少年暂不推荐使用非奈利酮。

联合用药

一、与肾素‑血管紧张素系统抑制剂（renin‑angiotensin system inhibitor，RASi）联用

RASi 包括血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB），是糖尿病合并CKD患者的常规治疗药物。然而，由于糖尿病合并CKD患者存在MR过度激活，单独使用RASi治疗CKD时，随着治疗时间的延长，容易出现血浆醛固酮水平升高，即“醛固酮逃逸现象”^［35］。非奈利酮可高选择性阻断MR受体过度激活，已有证据表明，即使对于已使用RASi的糖尿病合并CKD患者，非奈利酮仍可进一步降低UACR，达到肾心双重获益^{［16‑17］} 。2023 版 ADA 指南^［4］推荐使用常规ACEI或ARB治疗的糖尿病合并CKD患者，可以联合非奈利酮以降低CKD进展风险，改善心血管结局（A级推荐）。这一推荐意见与美国临床内分泌协会指南^［36］、2022 年 KDIGO 指南^［18］、2022年ADA/KDIGO ^［3］联合指南一致。

临床上不能使用或不能耐受RASi的糖尿病合并CKD患者，如血压正常、eGFR<30 ml·min ^-1·（1.73 m²）^-1 、有不良反应等，也有着延缓CKD进展及降低心血管不良事件风险的迫切需求。目前暂时缺乏对于这部分患者单独使用非奈利酮的临床研究数据。鉴于非奈利酮服用1个月平均收缩压下降2~4 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平均舒张压下降1~2 mmHg^［37］，高钾血症发生率相对较低（FIDELIO‑DKD 研究与FIGARO‑DKD研究显示非奈利酮组与试验方案相关的高钾血症发生率分别为11.8%与6.5%），因此，对于这部分患者，建议临床可使用非奈利酮以延缓CKD进展及降低心血管不良事件发生风险，使患者达到最大化获益。

二、与SGLT2i联用

根据 ADA 指南^［4］及 KDIGO 指南^［18］，SGLT2i是糖尿病合并CKD患者的首选降糖药。钠‑葡萄糖共转运蛋白2主要表达于肾小管S1/S2段，是肾脏葡萄糖重吸收的主要转运体，SGLT2i通过抑制钠‑葡萄糖共转运蛋白2从而产生降糖利尿效果。一项纳入471 038例患者的Meta分析证实，SGLT2i在减少T2DM患者心血管死亡、非致死性心肌梗死、因心力衰竭住院和终末期肾病方面具有益处^［38］。非奈利酮作用靶点MR分布较广，肾脏、心脏、血管均有表达，其可通过阻断MR过度活化直接抑制靶器官炎症及纤维化。现有关于非奈利酮与SGLT2i联合治疗的研究主要来源于FIDELITY研究的一个人群亚组分析，有 877 例（6.7%）基线使用 SGLT2i的患者，分析结果显示，非奈利酮治疗获益与有无使用 SGLT2i无关，在基线使用 SGLT2i的基础上，非奈利酮依旧可进一步降低肾脏复合终点事件与心血管不良事件发生风险，降低UACR达37%，与安慰剂组相比，非奈利酮联合SGLT2i治疗组高钾血症发生率更低（分别为10.3%和2.7%），存在联合治疗肾心获益更佳、高钾血症发生率更低的效果^［39］。

三、与胰高糖素样肽‑1 受体激动剂（glucagon‑like peptide‑1 receptor agonist，GLP‑1RA）联用

多项临床研究结果证实，GLP‑1RA在有效降糖的同时对糖尿病合并CKD的心血管不良事件进展有较好的治疗获益，也存在潜在肾脏治疗获益^［40］。纳入 471 038 例患者的Meta 分析结果显示，GLP‑1RA除了具有减少T2DM患者心血管死亡、非致死性心肌梗死、因心力衰竭住院和终末期肾病方面的益处外，还能够减少患者非致死性卒中发生率^［38］。FIDELITY研究中包含了944例（7.2%）基线使用GLP‑1RA治疗的患者，该人群亚组分析显示，与基线未使用 GLP‑1RA联合治疗的患者比较，非奈利酮联合 GLP‑1RA 治疗组肾心获益一致^［41］。FIDELIO研究中国亚组人群数据显示，非奈利酮治疗糖尿病合并CKD患者肾脏获益更为显著^［25］，而GLP‑1RA在心血管事件保护方面疗效更佳，在中国人群治疗获益方面具有潜在互补可能。目前尚无GLP‑1RA 与 MRA 联合治疗糖尿病合并 CKD 的研究数据，还需要进一步的临床研究以证实非奈利酮与GLP‑1RA联合治疗对糖尿病合并CKD相关肾脏和心血管疾病的疗效及安全性。

四、与其他常用药物联用

FIDELIO‑DKD 研究中有 64.1%的患者基线接受了胰岛素治疗，亚组分析发现，患者应用非奈利酮肾心获益与基线是否接受胰岛素治疗无关，无论基线胰岛素使用情况如何，两组间的不良事件发生率相似^［42］，提示非奈利酮可与胰岛素联用。非奈利酮与其他抗高血压药物联用会增加低血压的风险，故联合使用时需注意监测血压。

注意事项

一、用药相关血钾管理

非奈利酮相较传统MRA半衰期更短，肾心分布平衡，表现出更低的高钾血症发生率。但由于糖尿病合并CKD患者是高钾血症的高危人群，因此，患者应用非奈利酮治疗时仍应密切关注血钾水平；同时，与其他升高血钾的药物联用时需密切监测血钾。

根据 FIDELIO‑DKD 研究结果，与基线血钾为 >4.1 且 ≤4.5 mmol/L 的患者相比，基线血钾为>4.5 且≤4.8、>4.8且≤5.0、>5.0 mmol/L 的患者高血钾症发生风险分别增加1.5、2.8和4.2倍^［43］。因此，建议患者基线血钾>5.0 mmol/L时，不启动非奈利酮治疗；对于基线血钾为4.8~5.0 mmol/L的患者，应在开始治疗的4周内进行额外的血钾监测；若在非奈利酮治疗期间，监测到血钾>5.5 mmol/L，应停用非奈利酮。非奈利酮半衰期为1.7~2.8 h，其药代动力学分析结果提示，停药72 h后非奈利酮及其代谢物基本排泄完成^［44］，建议停用非奈利酮72 h后复查血钾。

在FIDELITY研究的整体人群中，非奈利酮组患者接受 1 个月治疗后，血钾平均升高0.17 mmol/L，导致的高钾血症多为轻中度，没有因高钾血症导致的死亡事件，仅非常少量患者永久停药（1.7%）或需要住院治疗（0.9%）^［24］。对于高钾血症风险较高者，仍建议采取预防性饮食措施，采取低钾饮食，减少高钾食物（如草莓、香蕉、牛油果、南瓜、红薯、胡萝卜、玉米、豆类、肉类和坚果等）的摄入。

鉴于非奈利酮在降低糖尿病合并CKD患者肾脏及心血管不良事件发生风险中的显著疗效，对于使用非奈利酮治疗糖尿病合并CKD的患者，建议减少停药发生。对治疗过程中有持续高钾血症风险，又需要继续治疗以控制CKD进展的患者，或可联合钾离子结合剂、排钾利尿剂等降血钾措施，并采取更密切的血钾监测。

二、用药相关早期eGFR变化

非奈利酮与RASi和SGLT2i相似，均会在用药起始阶段快速影响肾小球血流动力学，因而在治疗早期均可出现eGFR较明显的下降，多集中在起始治疗的1个月内。FIDELIO‑DKD研究显示，与基线相比，非奈利酮使用 4 个月后 eGFR 平均降幅为3.18（95%CI 3.44~2.91）ml·min ^-1 ·（1.73 m² ）^-1^［16］。FIDELITY研究数据显示，非奈利酮组与安慰剂组分别有5.3%和4.2%的患者出现eGFR降低，多为轻度或中度^［24］。对于基线eGFR<30 ml·min ^-1·（1.73 m² ）^-1 的患者，建议谨慎使用非奈利酮，并增加治疗早期eGFR监测频次。临床上若非奈利酮与 RASi 和（或）SGLT2i联合使用，除血钾水平外，也应充分评估和监测eGFR水平。

三、用药相关血压监测

非奈利酮对糖尿病合并CKD患者的血压影响约为3 mmHg。在FIDELITY研究中，接受非奈利酮治疗的患者，第1个月平均收缩压降低2~4 mmHg，平均舒张压降低 1~2 mmHg，此后保持稳定^［37］，有4.6%接受非奈利酮治疗和3.0%接受安慰剂治疗的患者报告了低血压事件，大多数低血压事件为轻度或中度且已恢复。考虑到糖尿病合并CKD患者多合并高血压，非奈利酮与其他降血压药物联合使用时会增加低血压风险，联合治疗时需注意监测血压，防止晕倒、晕厥的发生。

四、其他注意事项

考虑到非奈利酮主要通过CYP3A4代谢，不建议与非奈利酮联合使用的药物包括CYP3A4强效诱导剂（如利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、圣约翰草）、CYP3A4 中效诱导剂（如依非韦伦）、CYP3A4中效抑制剂（如红霉素、维拉帕米、氟伏沙明）和CYP3A4弱效抑制剂（如氨氯地平）。因葡萄柚具有CYP3A4活性抑制作用，在非奈利酮治疗期间不应食用葡萄柚或饮用葡萄柚汁。此外，非奈利酮也不应与保钾利尿剂（如阿米洛利、氨苯蝶啶）和其他盐皮质激素受体拮抗剂（如依普利酮、艾沙利酮、螺内酯、坎利酮）联用。重度肝损伤患者不建议使用非奈利酮，可能会增加非奈利酮的暴露^［37］。

总结与展望

糖尿病合并CKD的治疗应基于血流动力学途径、代谢途径和抗炎抗纤维化途径等多途径综合管理，治疗原则已不仅限于对血糖、血压等危险因素的管理，更为强调注重蛋白尿管理和肾脏、心脏靶器官保护的重要性。非奈利酮通过抗炎抗纤维途径直接作用于肾脏和心脏靶器官，在降糖、降压治疗的基础上，进一步降低绝大多数非透析糖尿病合并CKD患者远期肾心不良事件发生风险，使用早期即可显著降低患者尿白蛋白水平，有效提升生存质量，为患者带来更大程度的治疗获益，但由于该类药物刚开始应用于临床，其长期安全性和有效性仍有待进一步观察。

目前有多项研究正在进行中，期待未来这些结果的揭示能够为临床提供更多的依据和参考。FIDELIO‑DKD 研究中有 46.8% 例（2 657）患者，FIGARO‑DKD研究中有30.8%例（2 265）患者基线患有DR。ReFineDR/DeFineDR 研究使用了FIDELIO‑DKD与FIGARO‑DKD研究期间进行常规眼科评估的患者数据，探究非奈利酮对DR进展的影响，结果显示，与安慰剂组相比，非奈利酮在延缓CKD进展的同时，具有预防非增殖期DR进展的趋势^［45］，其在DR患者中应用是否获益还需更充分的临床应用数据证实。目前，仍有多项关于非奈利酮在其他疾病人群的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究正在开展。FIND‑CKD 研究旨在评估在常规治疗的基础上加用非奈利酮治疗非糖尿病CKD的疗效与安全性。FINEARTS‑HF研究旨在评估非奈利酮对有症状的心力衰竭患者心力衰竭发病率和心血管死亡率的影响，验证非奈利酮在降低心血管死亡和总体（首次或复发）心力衰竭（因心力衰竭住院或紧急入院治疗）的复合终点方面优于安慰剂。FINE‑ONE研究是探索非奈利酮在1型糖尿病合并CKD患者中疗效与安全性的研究。此外，一项旨在比较非奈利酮单独或联合恩格列净治疗糖尿病合并 CKD 的疗效与安全性的国际多中心、随机、对照、双盲、双模拟、三臂、平行组的Ⅱ期临床试验（CONFIDENCE 研究）也已启动，用以评估非奈利酮与恩格列净联合治疗是否优于单药治疗^［46］。为进一步了解真实世界中非奈利酮的使用情况，一项探索非奈利酮在常规临床实践中用于糖尿病合并CKD的国际多中心、单臂、前瞻性观察性研究（FINE‑REAL 研究）也已启动，旨在描述真实世界中接受非奈利酮治疗的糖尿病合并CKD患者的特征和治疗模式^［47］。FINE‑REAL研究或将为糖尿病合并CKD患者应用非奈利酮提供有意义的认知，还将全面描述高钾血症等不良事件的发生情况，为临床常规管理策略的制定提供思路。

专家组名单（按姓氏拼音排序）

毕艳南京大学医学院附属鼓楼医院

陈刚福建省立医院

陈宏南方医科大学珠江医院

陈开宁海南省人民医院

陈丽山东大学齐鲁医院

陈莉明天津医科大学朱宪彝纪念医院

陈崴中山大学附属第一医院

丁小强复旦大学附属中山医院

杜建玲大连医科大学附属第一医院

冯波同济大学附属东方医院

郭立新北国家老年医学中心