非奈利酮适应症扩展，助力2型糖尿病相关CKD综合管理

编者按：

近日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了非奈利酮（可申达^®）更新说明书，将适用人群扩展到与2型糖尿病（T2D）相关的慢性肾脏病（CKD）早期阶段。在第十五届北京医学会内分泌和糖尿病学分会学术年会上，北京大学人民医院纪立农教授担任会议主席，首都医科大学附属北京朝阳医院王广教授和北京积水潭医院邓薇教授全面解析了非奈利酮的经典循证证据及临床使用注意事项。本刊撷取部分精彩内容，以飨读者。

从指南到实践：非奈利酮在T2D相关CKD管理中的价值

尿白蛋白/肌酐比值（UACR）对早期CKD筛查诊断更敏感，检测相对便捷，是评估早期CKD疾病进展的有效替代指标。因此，为了实现糖尿病相关CKD的早诊早治，应更重视白蛋白尿的管理，遵循并发症综合管理的原则，选择心肾获益药物为其管理的重要基础。

非奈利酮是一种非甾体高选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），已在全球范围内多个国家/地区获批上市。FIDELITY研究汇总了FIDELIO和FIGARO两项关键性Ⅲ期临床研究的个体化数据（n=13,171），在FIDELITY研究中，纳入患者的中位UACR为515 mg/g，67%入组患者基线UACR≥300 mg/g；在最大耐受剂量RASi基础上，非奈利酮治疗4个月后UACR进一步降低32%，且作用持续（图1）；无论早期还是晚期T2D相关CKD患者，非奈利酮显著降低UACR的效果一致（图2）^[1]，疗效呈剂量依赖性，且与血压无关^[2]。

在肾心获益方面，FIDELITY研究结果证实，在患者基线危险因素控制良好且给予标准治疗（最大耐受剂量RASi）基础上，给予非奈利酮治疗仍可为T2D相关CKD患者带来显著获益，肾脏复合终点事件和心血管复合终点事件风险分别显著下降达23%和14%，助力疾病长期综合管理^[1]。

图1.在最大耐受剂量RASi基础上，非奈利酮治疗组第4个月时UACR进一步降低32%，且作用持续

图2. 无论早期或晚期T2D相关CKD患者，非奈利酮显著降低UACR的效果一致

从临床到实践：非奈利酮临床应用解析

非奈利酮对T2D相关1~4期CKD具有肾心双保护作用，其目标剂量为20 mg，每日一次，但需根据血清钾水平进行剂量调整，建议在开始治疗后4周内检测血清钾并调整剂量。当血清钾水平在4.8~5.0 mEq/L之间，则可根据临床判断和血清钾水平，考虑开始非奈利酮治疗，并在前4周内进行额外的血清钾监测。另外，在剂量调整后4周内和整个治疗期间监测血清钾，并按需调整剂量。当血清钾>5.5 mEq/L时，需暂停非奈利酮治疗；当血清钾≤5.0 mEq/L时，则考虑重新开始非奈利酮10 mg每日一次治疗。

非奈利酮与常见降糖药物（胰岛素、SGLT-2i和GLP-1RA）无相互作用，联合使用无需调整剂量^[3]。对于基线已使用SGLT-2i的患者，联用非奈利酮进一步降低UACR，且在CKD 1~2期患者中更为明显（图3）^[4-5]，总体安全性良好，高钾血症发生率更低^[4]。eGFR<25 ml/min/1.73㎡时，不推荐使用非奈利酮^[3]。

非奈利酮具有长期肾脏及心脏获益，应用过程中出现早期eGFR降低及血钾升高是临床常见现象，受多因素影响，不影响总体获益及安全性。早期eGFR降低亦或提示非奈利酮的肾心保护效益，血钾升高可通过定期监测进行预测和管理（血钾升高的高风险因素包括基线血钾>4.1 mmol/L、eGFR<45 ml/min/1.73㎡、UACR水平升高及基线β受体阻滞剂使用）^[6]。

图3. 对于基线已使用SGLT-2i患者，非奈利酮可进一步降低UACR，在CKD 1~2期患者中更为明显

结语

2023 ADA指南指出，在糖尿病相关CKD患者的治疗中，新型MRA非奈利酮用于肾心保护“A”级推荐基础上，使用推荐进一步升级，与SGLT-2i/GLP-1RA不再分前后顺序。临床上可根据患者个体化需求，在标准治疗（最大耐受剂量RASi）基础上联合非奈利酮治疗。非奈利酮可为糖尿病相关1~4期CKD患者带来全面获益，不仅提供更早期管理，还能改善肾心结局，临床应用前景可期。

对于临床关注的非奈利酮与SGLT-2i联合使用的获益及安全性问题，专家总结到二者是可以联用的。从机制上来看，非奈利酮与SGLT-2i具有不同的作用机制；从疗效来看，现有大型III期研究证实既往使用SGLT-2i的糖尿病相关CKD患者联用非奈利酮可进一步降低尿白蛋白/肌酐比值，意味着对于使用SGLT-2i治疗蛋白尿控制不理想的患者联合非奈利酮是很好的选择，而且在CKD早期患者中获益更显著；从安全性方面看，无论是否联合使用SGLT-2i，总体安全性良好。非奈利酮治疗过程中可能出现的血钾升高可通过定期监测血钾进行预测和管理。

非奈利酮（可申达^®）已在我国上市，并纳入最新版国家医保目录，临床可及性进一步提高，且近日适应症的扩展进一步扩大了适用人群。在多重助力下，期待非奈利酮能在我国得到合理应用，造福更多糖尿病相关CKD患者。

参考文献

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1. Agarwal R, et al. Eur Heart J. 2022; 43(6): 474-484.

2. Bakris GL, et al. JAMA. 2015; 314(9): 884-894.

3非奈利酮片说明书.

4.Rossing P, et al. ASN 2021; Abstract SA-OR22.

5. McGill J. Scientific symposium presented at the EASD 2021.

6.Navaneethan S, et al. Efficacy and safety of finerenone in patients with an acute change in estimated glomerular filtration rate: FIDELITY analysis. Poster No.: TH-PO974.

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）