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16号染色体是人类的23对染色体之一。在正常的人类体细胞中，会有1对16号染色体，一条来自父亲，一条来自母亲。一条16号染色体有90,338,345 bp (GRCh38)，约占人类细胞DNA总长度的3.0%，有795个基因 (CCDS)，仅次于X染色体上的基因数量。12号染色体一共988个基因。
倒位发生的频率依次是16号染色体(5.2%)、7号染色体(3.4%)、X号染色体(3.3%)、8号染色体(3.0%)。而50.7%(115/227)倒位发生在片段重复（segmental duplications, SDs）区域。 16号染色体是基因组上SDs最丰富的常染色体之一。16号染色体的SDs则在基因相对贫乏的p臂着丝粒附近(16p11区域)富集，SDs是染色体发生倒位和重复重要“创新来源”。这种结构的特殊性造成16号染色体上基因组拷贝数变异的发生率较高。 更多“染色体倒位”内容详见  染色体（chromosome）来自希腊语 χρῶμα（色度，“颜色”）和 σῶμα（体细胞，“体”），描述了它们对特定染料的强染色。染色体是遗传物质，是基因的载体，人类的常染色体是成对存在的。人体的体细胞染色体数目为23对，其中22对为男女所共有，称为常染色体（autosome）；另外一对为决定性别的染色体，男女不同，称为性染色体（sex chromosome），男性为XY，女性为XX。 当细胞不分裂时，染色体在细胞核中是不可见的——在显微镜下也是如此。然而，构成染色体的 DNA 在细胞分裂过程中变得更紧密，染色体在显微镜下可见，此时我们可以通过显微镜观察染色体的数量和结构，来判断染色体是否正常。 染色体（chromosome）是细胞分裂时DNA 存在的特定形式，DNA 被一种称为组蛋白的蛋白质紧密卷绕并被包装成一个线状结构。
上图为显微镜下观察到的染色体
上图为染色体模式图 染色体整体的不同部位对颜料的着色能力不同，表现出颜色深浅不一，所以通过显微镜可以观察到每条染色体不同区域的深浅条带，这是区分23条不同染色体的基础。 16号染色体 相关疾病
16号染色体三体 临床特征 T16通常会导致早孕期胚胎停育，是早孕期自然流产物中最常见的染色体异常，约占24%。16号染色体三体是致死性的，到目前为止，尚无非嵌合型T16的活产儿或成人病例报道。 再发风险评估 T16一般是新发突变。但是，染色体三体阳性孕产史的孕妇，其再发风险较普通人群高，需要考虑的风险因素包括但不局限于∶①夫妇一方可能是低水平生殖细胞嵌合体；②可能存在与生殖细胞减数分裂过程中染色体不分离相关的易感性因素。 16号染色体单亲二体 Uniparental disomy UPD概念在1980年由Eric Engel首先提出，指父或母一方的染色体片段被另一方的同源部分取代，或某一个体的２条同源染色体都来自同一亲本。
根据Liehr创建的UPD数据库(http∶//upd-tl.com/upd.html；2018年8月31日更新)收录的信息，UPD(16)约占各种染色体UPD的3.0%。UPD(16)绝大多数(96.4%)为16号染色体完全性UPD，极少数(3.6%)情况是16号染色体片段性UPD。UPD(16)绝大多数(89%～97.6%)为母源性。由于第一次减数分裂过程中16号同源染色体联会过程中可发生交叉互换而重组，可导致UPD(16)染色体出现基因组大片段纯合区域(regions of heterozygosity, ROH)区域，即UPD(16)mat染色体通常表现为包含 isodisomy 区域和 heterodisomy 区域的混合型单亲异二体(uniparental heterodisomy, UPhD)。父源UPD(16)较为罕见(2.4%～11%)，其形成机制大多是16号单体精子和16号缺体卵子受精后发生单体自救。因此，绝大多数UPD(16)pat 属于单亲同二体，其表型一般是由父源16号染色体上隐性致病基因突变的纯合化导致的。 16号染色体上印迹基因的功能及其与UPD(16)相关表型的关系并不明确，并且UPD(16)mat 或UPD(16)pat 病例的临床表型特征缺乏一致性，变异度较大，从无临床表现的正常个体到严重先天畸形的个体均有报道。因此，现有的数据并不支持UPD(16)mat或UPD(16)pat作为一种明确的印迹综合征。文献关于UPD(16)的报道多为个别病例报道，其在普通人群中的发生率未知。但对于产前诊断为16号染色体三体嵌合体和/或UPD(16)的病例，不仅要定期监测胎儿的宫内生长发育状况，而且也要密切关注潜在的产科并发症以及新生儿期并发症。
UPD(16)和UPD(15)分别在健康、疾病人群中是最常见的 据Scheuvens等(2017)统计已报道的产前诊断的UPD(16)mat 病例，大约70.9%(39/55)的病例表现为T16和UPD(16)的嵌合体。大多数产前诊断的UPD(16)mat 病例同时伴有16号染色体三体限制性胎盘嵌合体(confined placental mosaicism, CPM)或真性胎儿嵌合体(truefetal mosaicism, TFM)，因此，在分析胎儿UPD(16)mat的潜在表型效应时，必须同时考虑16号染色体三体嵌合体CPM或TFM的可能。因此嵌合型T16可能是导致表型的关键因素。 Zhang等(2021)报道一例胎儿，18周羊膜穿刺术后的染色体微阵列分析(CMA)结果显示，在16号染色体着丝点周围存在两个区域性纯合片段，为片段性的父源UPD(16)。胎儿出生后随访，婴儿无明显异常，表型正常。 Liu等(2022)一例因UPD(16)造成隐性遗传病的患儿。患儿，女，1岁10个月，足月剖宫产出生，出生体重3 kg，无缺氧史。患儿8个月起病，表现为全面发育落后，严重智力/运动障碍。患者无法稳定地保持头部直立，抓取能力差，无法独立坐着，无反应。4个月后，患者出现四肢频繁震颤，被诊断为癫痫。全外显子组测序发现患者16号染色体GPT2基因存在一个纯合的错义变异。谷氨酸丙酮酸转氨酶2(GPT2)的隐性突变与智力和发育障碍(IDD)相关。通过生物信息学分析和体外功能研究进一步验证变异的致病性。单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array, SNP array)技术进一步证实了该常染色体隐性遗传病为父源性单亲二倍体(paternal uniparental disomy, UPD)。 环状16号染色体 Ring chromosome 1646,r(16)
环状染色体(Ring chromosomes，RCs)其本质是形成圆形的DNA分子，罕见出现在真核生物核基因组中(约1/50000)，主要出现在原核生物、病毒、真核质体和线粒体中。由于RCs不稳定性，通常不具有遗传性，大多数环状染色体以新发变异(de novo)为主，只有1%的病例是遗传的。目前研究发现环形DNA形成主要有三种方式：①染色体两端断裂，断裂处重接形成环形，两个无着丝粒的末端染色体片段丢失，遗传物质的缺失引起相关疾病表型。这种形成可能与紫外辐射有关；另有研究发现遭受切尔诺贝利核灾难的人群，其环状染色体携带者数量增加。②染色体两端粒直接连结成环，这与年龄增加引起的端粒缩短有关，且可遗传。因不涉及遗传物质的缺失，往往无明显临床表型，但可能会有身材矮小、生育生殖问题。③通过染色体片段插入、缺失、重复、重排等复杂变异形成环状。
如下表，9例成年的环状16号染色体患者的表型：生长发育迟缓、言语发育迟缓、低的出生体重、智力障碍、小头畸形、面容异常等。
Cignini等(2011)报道1例环状16号染色体胎儿【47,XY,r(16)】。孕20周超声检查提示双侧马蹄内翻足、双侧肾盂扩张、胼胝体发育不良、大血管转位。孕妇最终选择终止妊娠，尸体解剖证实了超声检查诊断的胎儿畸形。在胎儿身体内部检查中，所有的器官都处于正常的位置，未发现其他异常。 Chodirker等(1988)报道一例3岁半的患儿【46,XX, r(16)/45,XX,-r( 16)】，发育迟缓、身材矮小和轻微面部异常。
Neidengaard(1981)报道了一名33岁的环状16号染色体妇女，她严重发育迟缓，身高、体重和头围均低于第5百分位。此外，该患者有轻度的睑连、双侧上睑下垂、向下倾斜的睑裂、短的人中。 Quintana等(1983)报道了一个1个月大的环状16号染色体女婴，其身长、体重和头围均小于第3百分位。患者还有睑裂下斜、人中短、双侧肾脏、室间隔缺损和动脉导管未闭。 Pergament等(1970)报道了一名有宫内生长迟缓、甲状旁腺功能减退和轻微畸形(包括眼距增宽和内眦赘皮)的环状16号染色体男婴，他在7个月时死于巨细胞肺炎。这是第一例报道的环状16号环状染色体病例。 16p11.2综合征
16p11.2综合征是16号染色体短臂1区1带2亚带区域缺失或重复引起的综合征，是最常见的由基因拷贝数变异(copy number variation, CNV)引起的基因组疾病之一，发病率约为3/10 000。一种预测算法估计，每3021例活产中有1例发生16p11.2缺失，每4216例活产中有1例发生重复。 16号染色体是基因组中最富含基因的染色体之一，其10%的DNA序列为重复序列(SDs)，16p11.2区域两端都有一段长约147kb低拷贝重复序列(low copy repeats, LCRs)，其99.5%序列同源使得在细胞分裂过程中易引起同源染色体上非等位基因的重组，导致16p11.2片段发生缺失或重复。人类染色体16p11.2的核心区域由间隔点BP2-BP3(chr16∶28.8~29.0Mb)的220kb的远端区域和间隔点BP4-BP5(chr16∶29.6~30.2Mb)的593kb的近端区域组成。近端区域包含29个基因(25个编码蛋白基因)，该区域两侧147kb的低拷贝重复序列包含12个基因(10种编码蛋白基因)，为同源性>99%的低拷贝重复序列，低拷贝重复序列通过非等位基因同源重组介导重复发生(再发的)基因组重排，其缺失/扩增的片段大小和断裂点在不同患者中大致相同。 60% ~ 76%的16p11.2缺失为新发(de novo)变异，而16% ~ 29%的16p11.2重复为de novo。16p11.2微重复中约70%是家族遗传性的，主要源于母系遗传。16p11.2 微缺失对生育功能的影响更大，致使生育力下降。 临床表型 16p11.2缺失/重复具有严重程度不一的临床表型。一项研究估计，在缺失携带者中，其外显率为62.4%，而在重复携带者中仅为11.2%。新发变异的缺失/重复与临床表型的严重并无必然联系。 一项对270名重复携带者和442名缺失携带者的研究发现，在16p11.2重复携带者(18.0分)全量表智商(FSIQ)低于缺失携带者(22.1分)。 16p11.2综合征的表型具有广泛异质性和不完全外显性，因此临床表现具有多样性、复杂性和可变性，其主要临床特征有智力障碍、孤独症谱系障碍(autism spectrum disorders, ASD)、发育迟缓、精神和心理疾病、运动性肌张力减退、癫痫、肥胖、免疫缺陷、脊髓空洞症、听力丧失和心脏缺陷等。 微缺失/微重复区域基因剂量的改变对神经行为的影响相似（例如孤独症、活动和记忆改变等），但在代谢缺陷方面是相反的，如微缺失会表现为肥胖，微重复会表现为BMI下降。缺失引起巨头症，重复致使小头症。16p11.2微缺失主要与ASD、智力障碍、行为障碍、先天性脊柱畸形、肥胖和巨头畸形等相关；16p11.2微重复主要与ASD、智力障碍、精神分裂症、厌食症和小头畸形等相关。
16p11.2微缺失综合征 Kumar等(2008)在自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)病因的研究中发现患者16p11.2微缺失，首次提出将16p11.2微缺失综合征作为疾病诊断名称。 致病机制 根据缺失区域所在位置可将16p11.2缺失分为4类∶①典型16p11.2缺失为16号染色体29.5～30.1 Mb 区域上500～600 kb 的缺失，是最常见的类型。该区域覆盖有∶HIRIP3、SEZ6L2、TBX6等24～29个基因，并包含多个不同的染色体结构变异；②非典型16p11.2 缺失又称末端16p11.2 缺失，为16p11.2末端28.74～28.95 Mb 区域上约200～220kb的缺失，这类型缺失较少见。此区域包含SH2B1、CD19、SPNS1等基因；③16p11.2大范围缺失为包含非典型缺失区域但不包含典型区域；④也有极少数病例缺失包含典型和非典型类型。 相关基因单倍剂量不足导致临床表型异：16p11.2缺失后导致一个或多个基因单倍剂量不足（haploinsufficiency），一个等位基因突变后，即使另一等位基因能正常表达，但仅为正常水平50%的蛋白不足以维持细胞正常的生理功能，从而导致疾病发生。 一个等位基因缺失伴另一个等位基因存在隐性突变会影响临床表型：同源染色体中一条染色体的16p11.2区域性缺失，导致另一条染色体相同区域上的隐性突变表达，即不仅只有50%的蛋白表达，该蛋白还有可能因为基因突变无法正常表达，从而导致临床表型。 染色体之间的相互作用，空间构象的改变可以影响临床表型：Loviglio等(2017)提出并验证16p11.2拷贝数改变了该区域基因的三维空间结构，从而导致表型相关通路上基因表达量的改变，这些改变与部分表型关联如ASD、头围等相关联。 环境因素导致不同个体16p11.2缺失的临床表型差异：环境因素可能引起 DNA 甲基化、组蛋白修饰等表观遗传学后期调控，从而改变基因表达而使表型不一。如孕妇妊娠期间化学暴露和妊娠合并症可增加胎儿患自闭症的风险。 16p11.2微重复综合征
第1组：具有“典型的”或最常见的16p11.2重复(如下暗红色所示)。 第2组：具有与第1组不重叠的重复，发现其更靠近16号染色体末端。这些被称为远端16p11.2重复。第2组远端16p11.2重复按大小和位置进一步分组。2a组：是一个较大的重复(如图中蓝色所示)；2b组：是位于第二组区域远端边缘的较小的重复(如图中鲜红色所示)。 第三组：用绿色表示。这种重复更大，包括来自第1组和第2组的遗传物质。
在16p11.2重复的模型小鼠中，GABA突触的关键调节因子Npas4表达下调，导致突触抑制功能障碍。 16p11.2微重复/缺失 产前遗传咨询 了解16p11.2微缺失/微重复综合征的症状，要注意外显不全和表现度不一致现象。Rosenfeld等(2013)对33 226例CMA样本的分析，16p11.2近端微缺失、远端微缺失、近端微重复、远端微重复外显率依次为46.8%(31.5%～64.2%)、62.4%(26.8%～94.4%)、27.2%(17.4%～40.7%)、11.2%(6.26%～19.8%)。 由中国深圳华大基因研究院、英国桑格研究所以及美国国立人类基因组研究所等多家机构共同发起的“千人基因组计划”公布的数据中，中国汉族人群中16p11.2微缺失综合征的外显率约为44%。 Shen等(2011)报告了1个中国家庭中3例具有相同16p11.2微缺失的家庭成员不同发育轨迹和不一致的表型，进一步说明16p11.22微缺失表型的复杂性和异质性。16p11.2微重复表型的特征具有更广泛的变异性，从无明显症状到严重残疾都有发生，其最常见的诊断是儿童智力障碍、运动迟缓和注意力缺陷多动障碍等，以及成年后的焦虑症。 Li等(2017)报道一对同样携带16p11.2远端微缺失，但表型不同的单卵双胎案例，二者均在孕中期后出现生长受限，胎儿A还有鼻骨缺失、主动脉狭窄、左心室收缩不全、房间隔缺损、心包积液、左肾积水等表现，出生后免疫力低下，语言和精神、运动发育也有中等程度迟缓；胎儿B则仅见单脐动脉，出生后表现正常。导致表现度不一致的因素包括表观遗传学机制、胚胎不对称分裂、细胞分化异常、胎盘血流异常等，在不同个体则可能不同。 16p11.2微缺失/微重复综合征的产前诊断仍需积累更多数据，建议临床上发现产前超声检出骨骼系统、心血管系统畸形，或存在超声软指标异常，以及血清学筛查异常时，考虑CMA分析，并重点关注16p11.2区段；当产前诊断发现16p11.2区域CNVs时，应建议亲代验证明确胎儿染色体变异的来源，以协助判断预后，为产前遗传咨询和临床决策提供参考。在诊断16p11.2微缺失/微重复综合征后，要及时回顾和追踪上述可能出现的表型变化，加强家系分析和产后随访，达到产前诊断的目的。 |
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