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《自然》重磅:细胞衰老、癌变和死亡竟同源!科学家首次发现细胞凋亡程序参与衰老,为抗癌抗衰药的研发打开新方向

 潭影空人心4olo 2023-10-19 发布于河北

2015年初,英国格拉斯哥大学Stephen W. G. Tait团队报告了一个不同寻常的发现。

当他们将新型成像系统对准低剂量细胞凋亡剂处理的细胞时,他们意外地发现,标志着细胞要快速死亡的“线粒体外膜透化”(MOMP)以极低的水平发生了,但没有导致细胞的死亡[1]。

要知道,在之前的认知里,一个细胞中所有线粒体的外膜透化,是同步发生的:要么所有线粒体全部发生外膜透化,然后细胞凋亡;要么都不发生外膜透化,细胞正常存活,没有中间状态[2]。因此,Tait团队的这一发现,改写了当时的普遍认知。他们将这一现象命名为“少数线粒体外膜透化”(少数MOMP)[1]。

让Tait和他的同事感到担心的是,他们还发现少数线粒体外膜透化的发生,会导致DNA损伤,进而促进基因组不稳定、细胞转化和肿瘤发生[1]。简单来说,如果凋亡程序启动的比较彻底,那细胞就悄无声息地死亡;如果凋亡程序启动的不彻底,那细胞就会走向癌变。如此看来,促进凋亡的程序也是“一体两面”,既能防癌,又能促癌。

2015年的发现

Tait团队的这一发现,吸引了美国妙佑医疗国际João F. Passos团队的注意。作为研究细胞衰老的专家,Passos和他的团队曾证实线粒体在细胞的衰老过程中发挥着关键的作用,且线粒体可能是抗衰老的靶点[3]。

因此Passos团队想知道,是不是少数线粒体外膜透化在背后发挥着促进衰老的作用;如果是的话,有没有可能找到抗衰老和癌症的药物。这些问题,促成了Passos团队与Tait团队的合作。

近日,Tait团队和Passos团队在顶级期刊《自然》上发表了一项重磅研究成果,他们首次发现少数线粒体外膜透化是细胞衰老的一个特征,并揭示了少数线粒体外膜透化促衰老的机制[4]。更重要的是,他们还发现,抑制线粒体外膜透化可以延长小鼠的健康寿命。

值得注意的是,这个研究也提示,细胞衰老和凋亡这两种不同的细胞命运走向,其实采用了类似的线粒体调控机制。这也意味着,细胞的衰老、癌变和凋亡这三个不同的命运结局,本是同根“生”。这对于衰老及相关疾病(例如癌症)的预防和治疗,有重要启示作用。

论文首页截图

为了观察衰老的细胞中是否存在少数线粒体外膜透化,Passos团队使用3D结构光照明显微镜观察了增殖或衰老的人成纤维细胞。

他们果然在衰老细胞中发现了少数线粒体外膜透化现象。此外,他们还发现线粒体膜上的促凋亡蛋白BAX被活化,以及细胞质线粒体DNA(mtDNA)水平增加。这些结果都证实,衰老细胞确实发生了线粒体外膜透化。

线粒体漏了

鉴于衰老相关分泌表型(SASP)是细胞衰老的典型特征,因此Passos团队研究了少数线粒体外膜透化是不是可以驱动SASP。

他们发现线粒体外膜透化所必需的促凋亡蛋白BAX/BAK缺失后,mtDNA不再释放,SASP相关的常见表达基因减少。这说明线粒体外膜透化确实在调控SASP。

至于背后的机制,他们观察的结果表明,在外界条件的刺激下,衰老的细胞中的线粒体通过过度融合,降低线粒体的碎裂;在这种情况下,少量线粒体线粒体外膜透化释放的mtDNA会激活cGAS-STING信号通路,进而驱动SASP的发生。简单来说,就是衰老细胞的线粒体动力学在调控少数线粒体外膜透化诱导的SASP。

机制示意图

研究进行到这里,大家可能有个疑问:为什么凋亡产生的mtDNA没有导致SASP,反而是少数线粒体外膜透化释放的mtDNA驱动了SASP呢?

关于这个问题,Passos团队也做了一些探索。

实际上,在细胞凋亡的过程中,也存在mtDNA的释放,只不过细胞凋亡会导致caspase激活,进而抑制mtDNA激活cGAS-STING信号,不会引起免疫响应[5,6]。因此,凋亡是静默无声的,不会驱动SASP。

然而,Passos团队发现,在细胞衰老的过程中,少数线粒体外膜透化导致的caspase激活不足以抑制cGAS-STING信号的激活,因此会诱发SASP。

增殖细胞(Prol)和衰老细胞(Sen)的比较

在揭示背后机制之后,Passos团队面临的最后一个问题是:抑制线粒体外膜透化是否可以缓解衰老。

他们用BAX的小分子抑制剂BAI1处理20月龄的老年小鼠3个月,发现小鼠与年龄相关的神经肌肉协调能力得到了改善,前肢握力也得到了改善,与年龄相关的虚弱症状的发展也得以延缓。

值得注意的是,BAI1治疗延长了老年小鼠的健康寿命,以及BAI1还可以穿越血脑屏障,减轻老化大脑中的炎症和细胞衰老。

总的来说,Tait团队和Passos团队的这项研究表明,线粒体外膜透化也是衰老的驱动因素。鉴于线粒体外膜透化也是癌症的驱动因素,因此抑制线粒体外膜透化的药物,可能是抗衰老、抗癌和对抗其他与衰老相关疾病的通用药物。

参考文献:

[1].Ichim G, Lopez J, Ahmed SU, et al. Limited mitochondrial permeabilization causes DNA damage and genomic instability in the absence of cell death. Mol Cell. 2015;57(5):860-872. doi:10.1016/j.molcel.2015.01.018

[2].Goldstein JC, Waterhouse NJ, Juin P, Evan GI, Green DR. The coordinate release of cytochrome c during apoptosis is rapid, complete and kinetically invariant. Nat Cell Biol. 2000;2(3):156-162. doi:10.1038/35004029

[3].Correia-Melo C, Marques FD, Anderson R, et al. Mitochondria are required for pro-ageing features of the senescent phenotype. EMBO J. 2016;35(7):724-742. doi:10.15252/embj.201592862

[4].Victorelli S, Salmonowicz H, Chapman J, et al. Apoptotic stress causes mtDNA release during senescence and drives the SASP. Nature. 2023. doi:10.1038/s41586-023-06621-4

[5].White MJ, McArthur K, Metcalf D, et al. Apoptotic caspases suppress mtDNA-induced STING-mediated type I IFN production. Cell. 2014;159(7):1549-1562. doi:10.1016/j.cell.2014.11.036

[6].Rongvaux A, Jackson R, Harman CC, et al. Apoptotic caspases prevent the induction of type I interferons by mitochondrial DNA. Cell. 2014;159(7):1563-1577. doi:10.1016/j.cell.2014.11.037

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