2023EULAR系统性红斑狼疮疾病管理指南丨摘要丨前言丨总则

2023 推荐意见

EULAR

指南

— 系统性红斑狼疮疾病管理 —

RECOMMENDATIONS

摘要

本版指南基于一些新的证据对SLE的管理做了更新。国际工作组基于系统性文献回顾(2018年1月到2022年12月)指定了问题，在一系列会议最终做出了这些推荐意见。

工作小组在5项总原则和13条建议上达成了一致，问题涉及HCQ，激素，免疫抑制药物（包括甲氨蝶呤，霉酚酸酯，硫唑嘌呤，环磷酰胺），钙调磷酸酶抑制剂（环孢素，他克莫司，伏环孢素），和生物制剂（贝利尤单抗，anifrolumab，利妥昔单抗），提供的建议包括治疗策略和目标，疗效评估，联合和后续治疗，以及药物减撤。

HCQ推荐用于所有狼疮患者，剂量5mg/kg，同时要考虑复发和视网膜毒性的风险。激素在疾病活动期间作为桥接治疗（bridging therapy），在维持治疗阶段，应当减少到5mg或更低剂量，如果可以，应当减停。应当考虑适合的免疫抑制药物（甲氨蝶呤，霉酚酸酯，硫唑嘌呤）和/或生物制剂（anifrolumab，贝利尤单抗）来控制疾病和帮助激素减停。对于器官威胁和难治性病例，应当分别考虑环磷酰胺和利妥昔单抗。对于活动性LN，激素、霉酚酸酯或低剂量环磷酰胺推荐作为锚定药物（anchor drugs），贝利尤单抗或CNIs（伏环孢素或他克莫司） 也应当考虑。

该指南还对皮肤、神经精神和血液受累，SLE相关抗磷脂综合征，肾脏保护，感染、骨质疏松和心血管疾病的预防做了详细的推荐。

E

U

L

A

R

前言

自从2008年EULAR发布了SLE管理的第一版推荐意见，关于疾病的监测、神经精神SLE和LN，妊娠期和女性的健康问题等都得到了关注，后来又分别发布了两版指南，2019年的EULAR SLE管理指南，2020年EULAR和ERA/EDT联合发布的LN管理指南。自2019年后，SLE的研发加速，第二款生物制剂anifrolumab也获批上市，而且LN领域也取得了重大突破，贝利尤单抗和伏环孢素（一款新型的钙调磷酸酶抑制剂）获批用于治疗活动性LN，引发了关于LN“模式转变”的讨论，即从传统的“诱导-维持”方案向早期联合治疗方案转变。这些进展推动了推荐意见的更新，考虑到药物管线和从既往失败的研究不断总结经验，未来新的治疗方案还会不断涌现，SLE的管理指南也会像其他领域一样频繁更新。

E

U

L

A

R

总则

A

SLE需要多学科管理，个体化管理，做好患者教育，医患共同指的决策，同时考虑个人和社会成本。

• 虽然风湿科医生是治疗SLE的专家，但因为SLE多系统受累的特性，通常需要和其他科室（肾内科，皮肤科等）的医生进行探讨，还需要考虑患者的偏好的受教育程度来指定决策。

• 考虑到社会和工作属性，还需要将不同治疗的疾病花费和社会影响进行权衡比较。

B

SLE的疾病活动需要使用经过验证的工具在不同阶段多次评估（频次根据医生判断），还需要评估器官损害（最少每年一次）。

• 这里“频次根据医生判断”是经过深思熟虑的，因为每个患者最合适的监测频率是不同的，对于活动性LN可能是几天，而有的长期处于平稳在状态的可能是6个月，因此无法给出一个固定的时间间隔。

• 最常用的经过验证的评估疾病活动的工具是SLEDAI（SELENA-SLEDAI或SLEDAI-2K）和BILAG。

• 每年对于不可逆的损害进行评估是很重要的，因为损害进展对于预后的判断非常有价值。

C

非药物干预，包括防晒、戒烟、健康均衡饮食、定期锻炼，以及保护骨质健康对于长期预后都非常重要。

• 这些干预措施不是SLE特意的，一般人群也适用，尽管狼疮患者因为光敏感的原因需要特别注意防晒。

• 戒烟的重要性是需要特别强调的，因为吸烟能干扰抗疟药和生物制剂[贝利尤单抗(belimumab)]的疗效，还有其他的危害。

• 特别强调：EULAR近期发布了一版SLE和系统性硬化症的非药管理指南，更多信息可以参考该指南。

D

药物干预需要根据患者的特点、类型和器官受累的严重程度、治疗相关损害、并发症、器官损害进展的风险和患者的偏好来进行决策。

• 狼疮的药物治疗，轻度的皮肤和/或关节症状可能仅需要HCQ单药治疗，有器官甚至生命威胁的情况，需要高强度的免疫抑制药物如大剂量激素和环磷酰胺控制。

• 在选择治疗时，不可改变的特征，如种族和民族、社会经济因素、能否获取药物等，也都应该纳入考虑范围。

• 工作组强调了患者偏好在治疗决策中的重要性，这构成了共同决策的基础。

E

SLE早期诊断（包括血清学评估）、定期筛查器官受累情况（特别是肾炎）、在诱导（或者低疾病活动）阶段给予合适的药物治疗、对治疗严格的依从性，都对预防复发和器官损害、改善预后和提升患者生活质量至关重要。

• 早期诊断，因为尽管新的分类标准敏感性更高，但是近期的研究显示SLE患者仍然面临诊断延迟的问题（中位时间2年）。

• 新的器官受累，主要是LN，在起初的几年需要密切监测，当然后面也不可忽视，工作组还强调，需要对新发肾脏受累的迹象有更高的敏感性，因为LN是SLE疾病进程上非常重要的一环，延迟诊断预后影响很大。

• 治疗目标理想情况下应该是缓解（DORIS缓解），或者达到低疾病活动度（LLDAS），缓解和LLDAS都被明确证明能降低器官损害和其他不良结局的风险。

• 患者对治疗的依从性很重要，尽管不同报告差异较大，但是依从性不佳是治疗失败的主要原因，而医患之间的信任是使依从性不佳的风险最小化的基础。

图1. 非肾性系统性红斑狼疮的治疗

注： *轻度疾病：全身症状；轻微关节炎；皮疹体表面积≤9%；血小板计数(PLTs) 50 ~100 × 109/L；SLEDAI≤6；BILAG C或≤1个BILAG B表现。*中度疾病：中重度关节炎(“类风湿性关节炎”；皮疹体表面积9% ~ 18%；PLTs 20 - 50×109/L；浆膜炎；SLEDAI 7-12；≥2个BILAG B型表现)。*重度疾病：危及主要器官的疾病(脑炎、脊髓炎、肺炎、肠系膜血管炎)；血小板减少<20×109/L；TTP-样疾病或急性噬血细胞综合征；皮疹体表面积>18%；SLEDAI>12；≥1个BILAG A型表现。

†推荐贝利尤单抗和anifrolumab作为重症SLE的一线治疗，是指非主要器官受累但广泛累及皮肤、关节等的肾外SLE病例。在重症疾病中使用anifrolumab作为附加治疗主要是指重症皮肤病。不推荐严重神经精神疾病患者使用anifrolumab和贝利尤单抗。

ANI, anifrolumab；aPL，抗磷脂抗体；APS，抗磷脂综合征；AZA, 硫唑嘌呤；BEL, 贝利尤单抗；BILAG, 大不列颠群岛狼疮评估组；CNI，钙调神经磷酸酶抑制剂；CYC, 环磷酰胺；GC, 糖皮质激素；HCQ，羟氯喹；IV, 静脉注射；MMF，吗替麦考酚酯；MTX, 甲氨蝶呤；PO, 口服给药；RTX, 利妥昔单抗；SLEDAI, 系统性红斑狼疮疾病活动性指数。

图2. 狼疮肾炎的治疗

注：§ BEL应始终与MMF或低剂量CYC联合作为初始治疗，并与MMF或AZA作为维持治疗。ˆCNIs应与MMF联合应用。*特别推荐存在预后不良因素的患者使用：eGFR降低、组织学存在细胞新月体或纤维蛋白样坏死、或严重的间质炎症。¶将大剂量CYC延长至后续阶段指的是严重LN病例，其中可能在6个月1次的CYC冲击治疗后，再给予2个月或1个月1次的CYC冲击治疗。†在复发/难治性疾病，尤其是在以CYC为基础的方案治疗失败后。ACEi，血管紧张素转换酶抑制剂；ARB，血管紧张素受体拮抗剂；AZA, 硫唑嘌呤；eGFR, 估计肾小球滤过率；MP, 甲强龙冲击；SGLT2i，钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂；TAC, 他克莫司；UPr，尿蛋白；VOC, voclosporin伏环孢素。