【原】聚焦ESMO|多纳非尼三联方案荣耀登场，带来更多转机

回顾肝癌的治疗历史，经历了多个阶段，包括化疗、手术治疗、介入治疗、靶向和免疫治疗等。然而，晚期肝癌的治疗仍然面临一个严峻的挑战，特别是在我国，许多患者在就诊时已经处于中晚期，错过了手术治疗或肝移植的机会。小分子靶向药物（TKI）的问世标志着肝癌系统治疗进入了新的阶段。然而，系统治疗的疗效仍然有待提高，并且存在患者耐受问题。免疫治疗的出现，在肝癌治疗领域掀起了一阵风暴。尽管早期的研究遇到了一些挑战，但随着免疫治疗与其他药物的联合应用，疗效显著提高。随着对联合治疗的深入研究，局部治疗的作用也逐渐凸显，靶向药物+免疫治疗+局部治疗的三联方案体现出“1+1+1＞3”的成效。其中，以国产靶向药物多纳非尼为主的三联方案在治疗晚期肝癌方面表现出良好的有效性、安全性和生存获益，为患者提供了新的治疗选择。据悉，相关研究结果在最近的ESMO会议上引起了广泛关注。

【入选研究】

一项前瞻性、单臂 II 期研究（DoHAICs研究）：多纳非尼联合肝动脉灌注化疗 (HAIC) 和信迪利单抗治疗不可切除的肝细胞癌 (uHCC)

【摘要编号】

/Abstract Number for Publication：999P

【摘要标题】

/Abstract Title：Donafenib combined with hepatic artery infusion chemotherapy (HAIC) and sintilimab for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC):

A prospective, single-arm phase II trial (DoHAICs study)

【第一作者】

张 伟    天津医科大学肿瘤医院

· 天津医科大学肿瘤医院肝胆肿瘤科副主任

· 医学博士，主任医师，副教授，硕士生导师

· 中国抗癌协会肝癌专业委员会委员

· 中国抗癌协会青年理事会常务理事

· 中国抗癌协会肝癌专业委员会青委会副主任委员

· 中华医学会肿瘤学分会青委会委员

· 中国抗癌协会肿瘤代谢专业委员会委员

· 中国微循环学会肝脏微循环专业委员会委员

· 天津市抗癌协会肝胆肿瘤专业委员会常委

· 北京健康促进会肝胆胰肿瘤专家委员会会员

高 炜     天津医科大学肿瘤医院

· 天津医科大学肿瘤医院介入治疗科副主任医师，医学博士 

· 中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会青年委员会委员 

· 中国医药教育协会介入微创治疗专业委员会青年委员会委员 

· 中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会化疗与免疫治疗专家委员会委员 

· 中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会胸部肿瘤诊疗专家委员会委员 

· 国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟肝癌专业委员会委员 

· 天津市医师协会放射医师分会第一届委员会委员

· 天津市医师协会心血管内科医师分会肿瘤心脏病学专家委员会第一届委员会委员

这是一项前瞻性、单臂 II 期研究，旨在探讨多纳非尼联合信迪利单抗和HAIC一线治疗不可切除的肝细胞癌的疗效和安全性。入组人群均为被组织学诊断为uHCC且既往未接受全身治疗的患者。入组患者接受多纳非尼（200 mg，bid）、信迪利单抗（200 mg，q3w）和 HAIC（奥沙利铂 85 mg/㎡ 2小时，亚叶酸 400 mg/㎡ 2小时，前10分钟内推注氟尿嘧啶 400 mg/㎡，氟尿嘧啶输注1200 mg/㎡，持续23小时，每三周一次）直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是客观缓解率（ORR）。

2021年12月至2023年8月，研究纳入36例患者（30名男性和6名女性；中位年龄58岁），其中29例患者有HBV感染，占比80.6%。根据巴塞罗那分期（BCLC） A/B/C期患者各有4/12/20人。

截止该分析进行时，中位随访时间为8.0个月。中位HAIC治疗次数为3次。根据 mRECIST标准评估，ORR达80.6%（95% CI，64.0%-91.8%），其中4例（11.1%）患者达到完全缓解（CR），25例（69.4%）达部分缓解（PR）。疾病控制率（DCR）为94.4%（95% CI，81.3%-99.3%）。经研究者评估，达到根治性手术切除标准的患者共21例，转化成功率为58.3%，其中18例患者接受手术治疗，均为R0切除，术后病理结果显示7例（38.9%）达到完全病理缓解（pCR），9例（50.0%）达到主要病理缓解（MPR）。经三联方案治疗中位至缓解时间 (mTTR) 为1.8个月。中位无进展生存期（PFS）为10.2个月，中位无事件生存期（EFS）为13.6个月，中位缓解持续时间（DOR）为7.8个月。

安全性分析结果显示，35例患者出现任何级别的不良事件（TEAE），12例患者出现≥3级TEAE，发生率为33.3%，最常见的是天冬氨酸氨基转移酶升高（11.1%）、丙氨酸氨基转移酶升高（11.1%）、皮疹（11.1%）。未观察到5级TEAE。

专家点评

ESMO大会是世界级的肿瘤盛会，云集全球肿瘤大咖，共同探讨肿瘤领域前沿进展。特此，我们邀请 天津医科大学肿瘤医院宋天强教授，针对多纳非尼联合HAIC和信迪利单抗治疗uHCC开展的重要研究进行点评，详情如下。

宋天强 教授

天津医科大学肿瘤医院肝癌防治研究中心 执行主任  肝胆肿瘤科 科主任 主任医师 博士

· 国际肝胆胰协会（IHPBA）Research Committee 委员

· 中华医学会肿瘤学分会常委

· 欧美同学会医师分会肝胆专业委员会副主任委员

· 白求恩公益基金会肝胆专委会副主任委员 

· 北京亚太肝病诊疗技术联盟肝胆肿瘤专业委员会副主任委员

· 中国医药促进会神经内分泌肿瘤青委会副主任委员   

· 北京健康促进会肝胆胰肿瘤专家委员会副主任委员  

· 中国研究型医院学会分子诊断医学专业委员会肝胆胰肿瘤学组副组长

· 国际肝胆胰协会中国分会胆道专委会常委

· 国际肝胆胰协会中国分会MDT专委会常委

· 国际肝胆胰协会中国分会ERAS专委会常委

为使HCC患者得到更好的生存预后，进行了包含靶免治疗、靶向联合局部治疗、靶免联合局部治疗在内的多项研究，结果表明，靶免联合局部治疗中的ORR更高。为评估多纳非尼联合免疫及局部治疗不可手术切除肝细胞癌（uHCC）患者的安全性和疗效，天津肿瘤医院张伟教授进行了多纳非尼联合信迪利单抗及HAIC治疗uHCC患者的研究探索。

在临床上，肝动脉化疗栓塞（TACE）和肝动脉持续灌注化疗（HAIC）是肝癌介入治疗的常用手段。TACE作为原发性肝癌最常用的治疗方法，应用广泛，但尚存一定的局限性。近几年，肝动脉持续灌注化疗（HAIC）逐渐受到关注与重视，多项III期研究表明对于大肝癌、伴大癌栓的肝癌患者，HAIC较TACE具有一定的治疗优势。在系统治疗方面，多纳非尼的III期临床研究（ZGDH3）显示，与索拉非尼相比，多纳非尼显示出更优的生存获益和更好的安全性，在总生存、长期疾病稳定性及毒副作用低等方面都表现出非常强劲的实力。所以强（HAIC）强（多纳非尼）联合的策略，可为晚期肝癌患者带来更有希望的生存获益。

本研究旨在探讨多纳非尼联合信迪利单抗和HAIC一线治疗不可切除的肝细胞癌的临床获益，评估联合治疗在真实世界中的适用性。本研究共入组36例患者，大血管侵犯比例达50%，肝外转移占比为8.3%，肿瘤最大径中位值达81.5mm，CNLC IIIa和IIIb期占比分别为47.2%和8.3%，患者整体分期较晚。然而经研究方案治疗后显示出令人鼓舞的治疗效果，80.6%的ORR，13.6个月的中位EFS都体现出了本研究的疗效优势，并且本研究中观察到联合治疗具有可耐受的安全性，≥3级TEAE发生率仅为33.3%。

总的来说，转化治疗是改善中晚期肝癌患者生存率的重要途径，也是提高我国肝癌整体治疗效果的关键。更多研究表明，对于晚期肝癌患者，特别是那些无法手术切除且存在大血管侵犯的患者，采用HAIC联合系统治疗的综合治疗模式，不仅在缩小肿瘤、控制癌栓方面取得了更好的疗效，还具备较高的安全性。近年来，越来越多的医疗中心开始选择局部治疗与系统治疗的联合方案，虽然已经有一些回顾性研究发表了相关结果，但一直缺乏前瞻性研究结果的证据支持。本研究以多纳非尼联合HAIC和信迪利单抗的三联方案进行治疗，最终取得了58.3%的转化成功率，术后病理pCR率及MPR率分别达到38.9%和50%，这部分患者预期将获得更好的生存获益。本研究也为靶免联合局部治疗中晚期肝细胞增添了新的科学证据。期待未来能够有更多高质量、大样本的临床研究，进一步验证靶免联合局部治疗不可切除的肝细胞癌的疗效和安全性。

多纳非尼作为中国自主研发的靶向药物，代表着中国在肝癌治疗领域的创新突破。它不仅为国内患者提供了新的治疗选择，还为国际肝癌治疗研究方面的发展做出了重要贡献。相信随着研究的深入开展，多纳非尼三联方案将以优异的综合疗效、良好的安全性和耐受性，造福更多肝癌患者！

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