治疗慢性失眠：交替用药策略

失眠是精神病患者的常见问题。大约30%至50%的成年人有偶发性、短期(<3个月)失眠，5%至10%有慢性(≥3个月)失眠，这对健康和生活质量产生很大的负面影响。失眠有时是原发的，可能有遗传因素，但更多的是与医学、神经或精神疾病有关。

失眠的类型包括入睡困难(初始或睡眠开始性失眠)，难以保持睡眠状态(中期或睡眠维持性失眠)，或早醒后难以重新入睡(晚期或睡眠失调性失眠)。睡眠开始性失眠与高度焦虑和担忧有关，但一旦入睡，患者通常会保持睡眠状态。睡眠维持问题包括入睡后多次醒来，并且需要数小时才能重新入睡。这些患者必须早起上学或工作时，他们睡眠严重不足。早醒的患者报告说，他们在凌晨4点到5点时感觉完全清醒，无法再入睡。

药物治疗的问题

当长期夜间使用苯二氮卓类药物或非苯二氮卓类药物时，它们通常会逐渐失效。在服用苯二氮卓类药物几天到几周后，患者发现他们的睡眠状态保持的不如开始服药时好，但如果不服用就无法入睡，这种情况是很常见的。一旦产生耐受性，个体就会经历药物戒断，无法入睡或保持睡眠。药物变得必要但无效，许多患者增加剂量以入睡，有时在清晨继续保持睡眠。这会对白天的认知、协调/平衡和情绪产生负面影响，尤其是对老年患者。

非苯二氮卓类镇静药物不会导致药物耐受性，但会导致快速反应，因为中枢神经系统试图下调镇静以保持机体安全。对一些患者来说，几天之内就会快速反应，而另一些人则需要增加剂量以维持睡眠。例如，曲唑酮起始剂量为75mg/d的患者可能会将剂量增加到300mg/d。虽然曲唑酮被批准以300至600mg的剂量作为抗抑郁药，但当仅用于镇静时，最好保持较低的剂量。

交替用药策略

交替使用不同类别的药物，可以帮助患者避免对苯二氮卓类药物产生耐受性或像抗组胺药物那样发生快速反应。它对原发性失眠症患者以及与情绪或焦虑障碍相关的睡眠问题患者都有效。患者通常对任何形式的药物镇静保持几个晚上的敏感性而不会失去效果，但需要休息一下以保持镇静效果。例如，在一个案例研究中，一名30岁的女性对米氮平的镇静作用迅速产生了反应，在休息3天后，药物的镇静作用又恢复了。

为了启动交替策略，临床医生必须首先帮助患者确定两种不同类别药物的镇静剂量，如曲唑酮和唑吡坦，然后指导患者交替使用每种药物连续2至3个晚上。在许多情况下，这种方法可以无限期地发挥作用。

以下3个案例说明了这种交替用药策略是如何起作用的。

案例1

B先生，58岁，已婚推销员。他每周从周一到周四开车从一个客户到另一个客户，在酒店住宿。他能自如地与客户交谈，与妻子关系亲密，相互支持，喜欢与朋友交往。B先生有高度的特质焦虑和完美主义，他对自己的销售业绩感到自豪，但这导致他晚上失眠，而且经常在周日晚上，因为他开始期待下周的工作。B先生否认有抑郁情绪或认知问题。和妻子一起度假时，他睡得很香。他没有精神家族史也没有任何实质性的健康问题。他只是希望在上班的晚上能睡个好觉。

我们设置了交替用药的方法。B先生第一天晚上服用曲唑酮100mg，第二天和第三天晚上服用150mg。然后服用三唑仑0.25mg，连续2晚。此前，他发现唑吡坦在维持睡眠方面效果不佳，现在他可以在周末的两个晚上睡得很好，然后重新开始交替模式。B先生使用这种方法已有10年了。

案例2

C女士，60岁，丧偶，事业有成，是一名公司律师。她从小就焦虑不安，一生中大部分时间都难以入睡。一旦她在沙发上睡着——通常是在凌晨1点到2点之间，她可以睡7到8个小时，但清晨的工作会议要求她每天早上6点设闹钟。C女士一醒来就感到烦躁和焦虑，但她必须早上7点半到办公室，在那里每天工作12个小时。C女士在52岁时没有明显的失眠或潮热症状，也没有使用激素替代疗法。

C女士否认患有抑郁症，但三年前丈夫因转移性癌症而死亡。当时，她的内科医生给她开了艾司西酞普兰和唑吡坦，艾司西酞普兰引起了更大的躁动和痛苦，所以她在10天后停药。唑吡坦10mg /d可以让她入睡，但她又有担心，因为她的母亲长期依赖镇静剂。C女士独自生活，她的成年子女住在附近，她有一个强大的支持系统，包括公司的同事、读书俱乐部的朋友，以及癌症患者伴侣的支持小组。

C女士开始服用曲唑酮，剂量为50mg，但她报告说，她感到不安，而不是困倦，早晨认知模糊。改用喹硫平50mg，耐受性很好，睡得很香。为避免对喹硫平发生快速反应，她服用右佐匹克隆 3mg，连续2晚，与喹硫平交替服用3晚。这个策略让她在晚上11点入睡，早上6点醒来，一整天都感觉休息得很好。

案例3

55岁的D女士已婚，被诊断患有广泛性焦虑症(GAD)、恐慌症和抑郁症，严重到无法担任幼儿园教师。她指出，过去的临床医生给她开了各种抗抑郁药和苯二氮卓类药物，但她仍然焦虑、激动，无法入睡。她经常担心苯二氮卓类药物用完，这是“唯一能帮助我的药物”。在评估时，她的药物是文拉法辛ER 150mg/天，劳拉西泮1mg每日3次，睡前2mg，丁螺环酮15mg每日3次，她承认没有按时服用。她超重而且不运动，每天都在吃零食和看电视。她无法静下心来阅读，大部分时间都感到不知所措。她的成年子女不让她照看年幼的孩子，因为她白天打瞌睡。

D女士有很强的精神疾病家族史，父亲患有双相情感障碍和酒精使用障碍，妹妹患有精神分裂情感障碍。D女士从未表现出明显的躁狂，但她一生中大部分时间都感到沮丧、焦虑和绝望，有时她甚至希望自己已经死了。她对许多抗抑郁药的反应都很差，先是短暂的欣快感，然后是更多的焦虑。

比起重度抑郁症或广泛性焦虑症，D女士的症状更符合II型双相情感障碍的标准。她同意逐渐减少文拉法辛的用量，缓慢增加双丙戊酸的用量，从每晚125mg开始。在服用文拉法辛75mg/d和双丙戊酸375mg/d时，患者的焦虑和躁动有明显改善，在停止文拉法辛并在晚上将双丙戊酸增加至750mg后，焦虑和躁动进一步改善。在睡前服用喹硫平50mg和劳拉西泮1mg，D女士报告说她睡得很香，早上感觉很清醒。几周后，她以每两周0.5mg的速度慢慢减少劳拉西泮。她发现她需要更大剂量的喹硫平来保持睡眠，最终每晚需要400mg。D女士说，总的来说，她感觉好多了，但也很苦恼，因为自从开始服用双丙戊酸和喹硫平后，她的体重增加了25磅。

为了避免喹硫平进一步增加并保持其镇静作用，D女士改用氯硝西泮1.5mg连续2晚和喹硫平300mg连续3晚交替用药。她同意从每天在附近散步开始锻炼，并逐渐增加到每天1小时。在开始有规律的锻炼后，她发现晚上喹硫平的镇静作用有点大了，于是逐渐减少到150mg的剂量，同时仍交替服用氯硝西泮1.5mg。D女士减掉了增加的大部分体重，开始在家附近的一所小学志愿担任阅读教练。

一句话总结

慢性失眠症患者通常可以通过交替使用两种作用机制不同的睡眠药物，来维持足够的镇静，同时又不会对苯二氮卓类药物产生耐受性或对非镇静药物产生快速反应。