前言 弥散性血管内凝血（DIC）[1]是继发性纤溶亢进症的典型代表，临床上人为地将DIC的进展分为高凝期、消耗性低凝期、继发性纤溶亢进期，以更好地判断DIC的动态进展，并给予相应的治疗措施。然而，由于DIC发生发展过程涉及到凝血、抗凝、纤溶等多个系统，临床表现也呈多样化，三个分期的判断常常存在一定困难。一旦判断失误，例如，在高凝期给予了抗纤溶，在低凝期给予了抗凝，这可能会带来不良的临床结局。 在DIC的进展中，我们应该在何时选择抗凝治疗，何时选择给予充分的替代，甚至是抗纤溶治疗？这对实验室检查的支撑，提出了新的要求。本案例是一名47岁男性，以“右臀部肿痛20余天，皮肤瘀斑10余天”入院，在外院进行抗纤溶、成分输血（冷沉淀、血浆、纤维蛋白原）治疗，瘀斑、血肿未见改善，纤维蛋白原持续下降，我们通过结合常规凝血指标、凝血因子活性和新型血栓分子标志物的动态监测，在全面权衡患者的临床状态下，在高危出血风险下进行了“替代+抗凝”相结合的治疗，给患者带来了较好的临床预后。 案例经过 患者于2021年5月9日出现右臀部肿痛，5月20日发现颈部皮肤瘀斑，后瘀斑逐渐扩大，发展为双侧臀部，伴行走困难，无黑朦、晕厥，无呕血、血便、鼻衄、牙龈出血。否认出血性疾病病史。查体：神智清楚，对答切题，右侧颈部、双侧臀部、大腿大片瘀斑，大腿触及包块，右侧臀部压痛。5月1日-5月5日深山游玩，野营过夜。 5月19日外院检测血常规：白细胞5.33×109/L，血红蛋白74g/L，血小板55×109/L。凝血功能：PT 17.2s，APTT 43.2s，FIB 1.03g/L，D-二聚体 100.57ug/ml，FDP 516.61ug/ml。臀部MRI：双侧臀中肌、左侧髂腰肌、双侧竖脊肌、左侧股外侧肌及股中间肌、右侧闭孔内肌血肿，较大者位于右侧臀中肌（4.5cm×4.5cm×6.2cm）。5月30日，外院以抗纤溶、成分输血（冷沉淀、血浆、纤维蛋白原）治疗，瘀斑、血肿未见改善，纤维蛋白原降低，于6月3日入我院治疗。 6月3日收治急诊科后，血常规：WBC 5.79×109/L，HB 80.1g/L，PLT 45.2×109/L。外周血涂片：血小板减少，未见破碎红细胞。凝血功能：PT 15.8s，TT 11.3s，APTT 34.4s，FIB 0.65g/L，D-二聚体 72.3mg/L，FDP 459.48ug/ml，AT 96%。输注人纤维蛋白原2.0g后，复查FIB 0.91g/L。 6月4日上午10点，患者出现出现意识障碍、喷射性呕吐。颅脑CT：左侧小脑蚓部、枕叶、颞叶、额叶及两侧顶叶多发脑出血，较大者28ml。
图1：患者颅脑CT照片 6月4日收治ICU，查体：皮肤瘀斑，意识嗜睡，言语欠清晰流利，部分运动性失语，四肢肌力4级；四肢肌张力正常。辅助检查：血小板31×109/L，D二聚体103.13 mg/L，FIB 1.05g/l。总胆红素35.7umol/l，直胆红素12.8umol/l，间接胆红素22.9umol/l，球蛋白29.6g/l，转氨酶正常；LDH 446U/L。尿常规：镜下红细胞+，尿蛋白阴性。肾功能未见异常。给予纤维蛋白原2.0g、冷沉淀10U治疗处理，但D二聚体仍持续升高，血小板仍持续下降。
图2：患者皮肤瘀斑症状 6月5日检查凝血因子活性：FII 66%，FV 57%，FVII 89%，FX 85%，FVIII 183%，FIX 188%，FXI 122%，FXII 68%。血栓四项：TAT >120ng/mL，TM 8.90TU/mL，PIC 14.38μg/mL，tPAI.C 4.90 ng/mL，血栓四项提示(TAT/PIC＞8.4)：高凝、高纤溶，并以高凝倾向为主。血液科会诊考虑诊断：继发纤溶亢进查因（DIC？）。处理：人纤维蛋白原、冷沉淀、血浆，低分子肝素4000U qd，监测出血症状、凝血改变同时寻找肿瘤的依据。加用抗凝后，TAT和PIC均同步下降，D二聚体逐步下降，FIB和血小板稳步上升，抗凝起效，患者临床症状逐步好转。 6月8日，患者突然出现意识变差，烦躁，瘀斑未消，颅脑CT脑出血再发。尿胆原（+）；总胆红素31umol/l，直接胆红素8.0umol/L，间接胆红素23.0umol/L；肌酐111umo/L；LDH 415U/L，血小板102.3×109/L，二聚体63.134 mg/L，FIB 1.78g/L。立刻停用低分子肝素，继续补充人纤维蛋白原补至正常，FVIIa 45ug/kg once止血。随后，患者出血症状逐步缓解，血小板、纤维蛋白原持续正常，D-二聚体、FDP逐步下降，转中医科康复治疗。 2021年8月26日随访，皮肤无瘀斑，行走无障碍。白细胞4.72×109/L，血红蛋白130.3g/L，血小板267.8×109/L，PT 10.9s，TT 11s，APTT 30.4s，FIB 2.31g/L，D-二聚体 0.629mg/L，FDP 4.13 ug/ml。颅内病灶吸收。未找到肿瘤证据。
图3:6月3日-16日各项结果变化情况汇总
图4：血栓四项治疗过程结果变化 案例分析 检验案例分析： 患者入院后，凝血四项除FIB显著下降外，余无明显异常，同时D-二聚体、FDP显著增高，PLT显著下降，表明机体当前处于继发性纤溶亢进，纤维蛋白原下降考虑由于高凝消耗所致。一方面，我们建议积极查找纤溶亢进的原因，例如肿瘤、药物、毒物接触等；另一方面，对于当前的凝血状态，持续给予替代治疗，但纤维蛋白原和血小板仍改善不明显。患者此时处于高凝期、低凝期，还是纤溶亢进期？检验提供的数据能否给出答案？ 当前，两方面的检验数据提供了重要的临床支撑。首先是凝血因子活性，未见明显降低，甚至是内源性凝血因子的VIII因子、IX因子等，出现了应激反应性的增高，不支持当前处于消耗性低凝期的判断；其次是血栓四项的TAT显著升高，大于检测上限120ng/mL，尽管PIC也显著升高，达14.38μg/mL，但TAT与PIC的比值（＞8.4）仍明显大于判断凝血和纤溶状态的经验性比值5.0，表明此时机体处于高凝伴高纤溶，但仍以高凝为主的状态。综合这两个方面的数据，给临床上抗凝治疗的切入，带来了重要的信心。 临床案例分析： 患者以显著的出血症状为表现，有皮肤瘀斑，肌肉血肿，甚至有颅内出血，同时，检验数据也充分表明，患者出血与纤维蛋白原、血小板的显著下降，D-二聚体、FPD显著升高有关。根据2017年CDSS评分系统，考虑目前患者在临床指标上存在DIC，但是导致DIC的原发病未明。此时，我们给予充分的替代治疗，输注了纤维蛋白原、冷沉淀、血浆、血小板等，但仍然被持续消耗，效果并不十分显著。在替代治疗效果存在局限的基础上，能否加用抗凝药物？这是我们面临的一大挑战。 在检验科老师对凝血因子活性、血栓四项数据的分析帮助下，凝血因子活性正常或升高，凝血状态以高凝为主，伴有纤溶亢进，考虑当前患者仍存在积极进行抗凝治疗的指征，因此在充分的替代治疗基础上，给予低分子肝素4000单位的预防剂量。在使用3天后，纤维蛋白原和血小板持续升高，D-二聚体和FDP逐步下降，表明抗凝起效。但在使用低分子肝素第三天，患者又再发脑出血，我们给予了单次重组活化VII因子的积极止血。这表明，DIC的高凝、低凝、纤溶亢进，在临床上不存在明显的分界线，可能三个分期相互交织，动态变化。对于存在高危出血风险的患者，抗凝治疗的把控需要更加谨慎，监测的频度需要更加密切，方案的调整需要更加动态，才能给患者带来最大收益。 最终，导致患者DIC的原发病并不十分明确，可能与患者在发病前的野外露营，接触到不明动物毒素引起有关。在积极的替代治疗下，抗凝治疗压制了高凝倾向，并且随着毒素的代谢逐渐消退，原发病逐渐祛除，患者最终预后良好。 知识拓展 当前，临床上对DIC的诊断，主要依赖由临床表现和实验室指标构成的评分系统，而实验室指标主要包括血小板计数、D-二聚体、PT及APTT、纤维蛋白原等常用指标。实际上，越来越多研究表明，一些新型分子标志物，例如TAT、PIC等，对于早期诊断DIC和判断预后，也越来越被广泛认可[2-3]。 凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）是凝血活化后的凝血酶与抗凝血酶结合构成的复合物，半衰期为3～15分钟，可在血浆中测定。TAT升高表明凝血酶生成增多，提示当前凝血处于激活状态。纤溶酶-α2抗纤溶酶复合物（PIC）是纤溶酶与α2纤溶酶抑制物构成的复合物，半衰期约为6小时，是纤溶系统活化的标志。 FDP和D-二聚体，是凝血活化后，先形成血栓，再在纤溶活化的作用下，产生的降解产物。纤溶的活化，往往是伴随着凝血活化之后产生，但凝血与纤溶两者谁处于上风，通过FDP和D-二聚体无法判断。而TAT与PIC的比值可作为初筛判断，该比值大于5.0，提示凝血活化更强。从这个角度来看，TAT和PIC的联合检测，从理论上来说，比FDP和D-二聚体能够更早地反应凝血变化的状态，给临床上更早给予干预措施提供参考依据。 案例总结 随着新项目的不断应用，对临床疾病的精准诊疗带来了重要的帮助。但同时也要看到，对新项目内涵的把握，对检验数据与临床表现、临床治疗措施之间的关系把握，需要检验与临床共同努力，才能发挥项目更高的价值。 本案例既充分考虑了传统指标血小板计数、D-二聚体、PT及APTT、纤维蛋白原等对诊断DIC的价值，也结合凝血因子活性、血栓四项等分子标志物的应用，对帮助临床判断患者当前的凝血状态，提供了重要的实验室依据。 从临床角度来看，患者存在显著的出血表现，抗凝治疗一般为禁忌症；从检验角度看，患者的凝血因子活性正常或升高，TAT处于高凝为主的状态，这为抗凝治疗的切入带来了理论依据。最终，在充分考虑出血风险下，给予积极的补充纤维蛋白原和血小板的基础上，低强度抗凝治疗。然而，我们仍需看到，该案例亦存在不足之处，对于高危出血患者，我们的动态监测实验室指标、动态的调整治疗方案的能力仍需加强。例如，该患者在抗凝过程中再发出血，或提示我们，抗凝应更加谨慎，见好就收。 专家点评： 凝血系统包括凝血、抗凝、纤溶等方面，维持凝血系统的动态平衡是治疗的目的和关键。把握好凝血治疗的平衡，还需要讲究“变化”、“动态”。变化：是凝血状态的主题，凝血活化的高凝状态，不是一成不变的，高凝与低凝，高凝与纤溶之间的转化是一个变化过程，而变化二字的背后，隐含的是原发疾病病理生理的背景。动态：正由于出凝血状态的须臾变化，故而强调动态的、持续的监测凝血指标的改变，单点的检测有时难以界定此时凝血的走向，在充分考虑疾病本身发展因素的背景下，动态的观察凝血指标的改变、动态的调整临床策略，方能得到最大收益。 本案例充分展示了，DIC的诊疗就是一个动态变化的过程，高凝、低凝、纤溶亢进，可能并不存在明显的界限，此时，实验室指标的支撑，给临床疾病的诊疗带来了重要的作用。加强临床与检验的紧密联系，相互沟通，才能给疾病的诊疗带来更大帮助。 参考文献 [1]中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 弥散性血管内凝血诊断中国专家共识(2017年版)[J]. 中华血液学杂志,2017,38(5):361-363. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.05.001. [2]胡艳晶,张益明,宋景春,等. 凝血酶-抗凝血酶复合物联合纤溶酶-α2抗纤溶酶复合物诊断创伤性弥散性血管内凝血的临床价值[J]. 医学研究生学报,2020,33(12):1283-1287. DOI:10.16571/j.cnki.1008-8199.2020.12.010. [3]钟林翠,宋景春,林青伟,等. 血栓调节蛋白联合凝血酶-抗凝血酶复合物对弥散性血管内凝血诊断价值的临床研究[J]. 医学研究生学报,2019,32(11):1184-1188. DOI:10.16571/j.cnki.1008-8199.2019.11.013. |
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