3.2.4. 脓毒性休克患者何时怀疑弥散性血管内凝血
DIC患者可同时出现血栓和出血，或单独出现，或同时出现。这种血栓出血性综合征的严重程度从无症状到危及生命。在最初的高凝状态下，纤维蛋白血栓沉积在微血管中，导致血栓形成、栓塞和微血管闭塞，可能引起组织缺血和/或梗死。随后，可能会发生多器官功能障碍，最主要是影响肺和肾。然而，由于血栓沉积发生在这种获得性疾病的整个血管系统中，其他器官如大脑、心脏、肝脏、脾脏、胰腺和胃肠道也会受到影响。血栓栓塞状态的临床表现可能不同，从明显的血栓栓塞性疾病到广泛的微血栓形成，主要表现为器官功能障碍。一旦血小板耗尽，凝血因子消耗，纤溶酶形成增加，就可能发生出血。出血状态的严重程度也有相似的范围，从只有在创伤时才出现的轻微出血到各个部位和器官的广泛大出血。在大多数DIC患者中，中小型血管血栓形成的发生占据了临床表现的主导地位，而大出血作为独特的临床表现仅在少数DIC患者中出现(在既往研究中为5-12%)。脓毒症诱导的DIC并发休克很常见。由于血管的非局限性影响，可出现多种临床表现。然而，全身不适、精神障碍、瘀点、低血压和皮肤、粘膜和/或内出血是特别常见的临床表现。从临床角度来看，在有严重感染性疾病迹象、血栓形成和/或出血相关症状、任何器官功能障碍和存在相关实验室异常(血小板计数低/减少、整体凝血试验(PT, aPTT)延长、血浆凝血因子水平低以及纤维蛋白形成和/或纤维蛋白降解产物(如D-二聚体)标记物升高的患者中，应怀疑有脓毒症相关DIC。3.2.5. 治疗原则
如果不治疗基础障碍，DIC就无法解决，这被认为是该综合征管理的关键。因此，脓毒症诱导的DIC患者，必须找出感染原因，并采用适当的治疗方法，例如抗生素或手术，以消除DIC相关症状。然而，在从感染恢复的过程中，血液成分的补充可能有延迟。根据凝血障碍的程度，支持治疗以稳定凝血系统也可能是必要的。支持策略是因人而异的，取决于是否血栓形成或出血主导临床表现。对于活动性出血患者，以血小板或血浆形式的血液成分输注已被明显证明是有效的，这也适用于那些出血风险增加、需要侵入性手术的患者。然而，对于目前没有出血或出血风险没有增加的患者，预防性使用浓缩血小板或血浆并没有显示出任何有益的效果。使用血浆来纠正凝血因子缺乏可能会因需要大量血浆而复杂化，因此凝血因子浓缩液对一些患者来说是更合适的选择。然而，需要注意的是，在凝血因子浓缩液中缺乏一些凝血因子，例如因子V，而DIC中通常缺乏所有凝血因子。先前认为凝血酶原复合物浓缩物中微量活化凝血因子可能会加重凝血障碍，但这一观点似乎不适用于当前的浓缩物。当缺乏涉及特定的凝血因子时，某些纯化产品可用于纠正，如纤维蛋白原。维生素K也可用于提高维生素K依赖性凝血因子的水平。目前的建议是，对于正在出血或有出血高危的DIC患者，如果血小板计数<50 × 109/L，应考虑血小板输注。同样，对于正在出血或有延长PT (>3 s)和/或低纤维蛋白原血症(<1.5 g / L)的高危DIC患者，推荐血浆或凝血因子浓缩物。脓毒症诱导DIC患者的治疗策略流程图如图4所示。
图4 脓毒症诱发DIC的治疗策略流程图
4. 脓毒症期间抗血栓治疗的效果
4.1. 抗血小板药物对脓毒症的影响
鉴于血小板有助于脓毒症期间的血栓和炎症反应，降低血小板反应性的药物可能影响预后是合乎逻辑的。常用的抗血小板药物包括环加氧酶抑制剂阿司匹林和P2Y12抑制剂，包括氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛。阿司匹林和P2Y12抑制剂在实验性脓毒症人体模型中的作用已被描述。在接受细菌内毒素静脉注射的健康志愿者中，P2Y12的抑制减少了细胞因子如TNF α和IL-6的释放，而阿司匹林则增强了这一点。这些不同的作用如何转化为对临床结果的影响仍有待充分了解。观察数据表明抗血小板药物可降低脓毒症相关死亡率。例如，一项包括683,421名脓毒症患者的全国性人群队列研究显示，与不使用抗血小板药物相比，使用抗血小板药物(主要是阿司匹林)治疗与显著降低住院死亡率相关[调整优势比(OR) 0.82, 95%可信区间(CI) 0.81 ~ 0.83]。然而，还没有在一个前瞻性研究中观察到。阿司匹林在老年人减少事件发生的抗菌亚研究(ASPREE)包括16,703名参与者，每天服用一次阿司匹林100 mg或安慰剂，平均4.6年。两组之间没有证据表明脓毒症相关死亡率的差异[危险比(HR) 1.08, 95% CI 0.82 ~ 1.43，阿司匹林vs安慰剂]。很少有研究比较在脓毒症和相关情况下接受P2Y12抑制剂和未接受P2Y12抑制剂的患者。替格瑞洛或安慰剂在肺炎患者中的双盲随机试验显示，活性药物可显著降低血小板白细胞聚集物和中性粒细胞细胞外陷阱水平。此外，替格瑞洛显著降低了氧补充的需求，并且在接受替格瑞洛时，有向更有利的肺活量测量参数发展的趋势。然而，对死亡率等重要终点的影响尚未得到可靠的检验。在血小板抑制与患者预后(PLATO)研究中，将18,624名诊断为急性冠状动脉综合征(ACS)的阿斯匹林治疗患者随机分为替格瑞洛或氯吡格雷两组，当P2Y12抑制剂之间进行比较时，接受替格瑞洛组发生肺部感染或脓毒症的死亡率明显较低。最近一项包含来自10个试验的36514名患者的meta分析显示，替格瑞洛显著降低了肺炎的发病率[相对风险(RR) 0.80, 95% CI 0.67-0.95]，但对其他感染或脓毒症没有影响。考虑到脓毒症事件的结果是免疫反应的适合方面和失调方面之间的微妙平衡，有几个似乎合理的解释可能有助于这一发现。替格瑞洛是一种比氯吡格雷更有效、更可靠的P2Y12抑制剂，因此可以降低实验性内毒素血症的炎症反应强度。替格瑞洛的多效性，例如，可能增强腺苷诱导的中性粒细胞趋化和吞噬作用；或者氯吡格雷可能通过一种尚未确定的机制抑制白细胞计数，也可能有作用。替格瑞洛对革兰氏阳性而非革兰氏阴性细菌的直接抗菌作用也已被证实，在一项ACS患者的回顾性研究中，替格瑞洛发生革兰氏阳性感染的风险低于接受氯吡格雷时(HR 0.37, 95% CI 0.22 ~ 0.63)[95]。其他P2Y12抑制剂如普拉格雷和康格瑞洛在脓毒症中的作用尚未得到充分研究。同样，很少有研究将GP IIb/IIIa抑制剂(如阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班)纳入其中，尽管最近的一项小型试验将依替巴肽与前列环素类似物伊洛前列素联合应用于脓毒症，与安慰剂相比，结果显示血小板消耗减少，纤维蛋白周转减少，内皮功能改善。
4.2. 严重脓毒症的抗凝治疗
通常由低分子肝素预防静脉血栓栓塞(VTE)的益处在危重患者中已得到充分证实。普通肝素(UFH)具有抗凝和免疫调节双重作用，肝素能否改善严重脓毒症患者发生未控制的免疫性血栓形成的临床结局一直是人们关注的问题。然而，肝素在脓毒症患者中的确切治疗作用仍有待确定。一些肝素治疗严重脓毒症患者的证据来自抗凝血酶III(ATIII)与安慰剂对比的3期试验KyberSept。在未接受抗凝血酶III治疗的患者中，有证据表明预防性使用普通肝素与较低的28日死亡率相关(36.6%[肝素]vs. 43.6%[无肝素])。同样，活化蛋白C (APC)的PROWESS试验(28% [UFH] vs. 39%[无UFH])和组织途径因子抑制物的OPTIMIST试验(29.8% [UFH] vs. 42.7%[无UFH])的安慰剂组显示出相似的趋势。然而，由于这些是非随机的、无显著性的亚组分析，在解释时应谨慎。此外，在2008年，Zarychanski等人报道了一项回顾性分析，显示695例感染性休克患者接受治疗剂量普通肝素与未接受普通肝素相比，28天死亡率较低(44.2% vs. 40.1%， HR 0.85 [95% CI 0.73-1.00]， p = 0.05)，在APACHEII评分最高的四分位数中，死亡率甚至更高。次年，报道了HETRASE研究，一项前瞻性随机双盲研究。319例脓毒症患者被随机分配接受静脉用普通肝素(500单位/小时)或安慰剂治疗，但主要终点存活患者的住院时间和多器官功能障碍评分无显著差异。同样，在28天死亡率方面也无显著获益(14%[普通肝素]vs. 16%[安慰剂]，OR 0.87 [0.44-1.69, p = 0.65)。HETRASE研究中出现阴性结果的原因可能是研究人群的病情较轻，以及主要终点的选择。由于最严重脓毒症患者可能从肝素中获益最大，因此有必要开展一项针对脓毒性休克患者的临床试验，比较治疗性肝素与标准治疗性VTE预防的剂量，以阐明肝素在最严重脓毒症病例中的作用。目前，感染性休克中的肝素抗凝(Heparin Anticoagulation in Septic Shock, HALO)研究(NCT03378466)正在评估这一点。肝素具有安全性好、成本相对较低的优点。虽然有一些具体的证据表明低分子量肝素在降低严重脓毒症死亡率方面的作用，但这一点尚未得到充分的研究。临床上出现明显血栓栓塞的患者应考虑治疗剂量的静脉抗凝治疗。4.3. 用内源性凝血抑制剂浓缩物进行治疗
许多研究已经评估了生理性抗凝剂水平的稳定性。脓毒症DIC患者体内关键的内源性抗凝物ATIII活性降低，主要是由于血管渗漏和因子消耗所致。在研究脓毒症患者超生理剂量ATIII的有效性和安全性的临床试验中，到目前为止，未能证明ATIII能显著降低死亡率。然而，KyberSept研究的事后处理分析(仅包括合并DIC的脓毒症患者)表明，与安慰剂相比，接受ATIII治疗可改善器官功能并降低死亡率(例如28天死亡率25.4% vs. 40.0%， RR 0.64, 95% CI 0.43 ~ 0.94, p = 0.024)。日本的回顾性数据和一些荟萃分析也支持这一点。然而，ATIII对合并DIC脓毒症患者生存有益的证据仍有待前瞻性研究。ATIII补充疗法已在日本获得批准，但在其他地方并不常用。活化蛋白C (APC)在临床试验中与抗凝血酶一致，被认为可以降低严重脓毒症患者的病死率。然而在2007年，一项对既往研究的荟萃分析得出结论，认为重组人活化蛋白C缺乏临床优势，随后的一项评估重组人活化蛋白C治疗脓毒性休克患者的临床试验，即Prowes - shock研究，甚至因该药物没有任何有益作用而提前终止，导致APC退出市场。重组可溶性血栓调节蛋白(rTM)通过调节凝血酶的作用机制激活蛋白C发挥其抗凝作用。以前的回顾性研究和临床II期试验数据表明rTM有益，但未能证明显著降低死亡率。因此，开展了一项纳入伴有器官衰竭和凝血病的危重脓毒症患者的3期临床试验。SCARLET试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，共纳入816例脓毒症和凝血病患者，但同样表明，与安慰剂相比，接受rTM治疗的28天死亡率无显著降低(26.8%对29.4%，p = 0.32)。自2008年以来，rTM已在日本获得批准，但在其他国家尚未获得批准。迄今尚未对ATIII和rTM进行直接比较。然而，2015年，Murata等人基于对日本数据的回顾性分析得出结论，两种药物在脓毒症合并DIC患者的28天死亡率方面没有显著差异。5. 结论和未来方向
尽管近年来脓毒症指南推荐早期诊断和及时治疗，但脓毒症仍然是一个世界性的挑战。脓毒症是一种复杂且危及生命的疾病，炎症系统、伴随的失控补体激活、凝血和血小板功能障碍可导致组织损伤和器官功能障碍。血小板减少是脓毒症严重程度和进展的原因还是结果尚不清楚。然而，SOFA评分包括血小板计数，并且血小板计数与死亡风险增加密切相关，这一事实强调了血小板减少在脓毒症中的关键作用。虽然阿司匹林在脓毒症患者中似乎很有前景，但抗血小板治疗对这些患者的潜在有益作用需要进一步研究。凝血功能障碍常见于脓毒症，可进展为DIC，是脓毒症患者死亡的独立预测因素。事实上，DIC的缩写通常被许多临床医师认为是“死亡即将来临”的意思。在此背景下，及时诊断凝血功能障碍并早期启动靶向治疗对改善脓毒症患者的治疗和总体生存具有重要意义。将来，血栓弹力图/弹性成像(ROTEM/TEG)在脓毒症患者中的诊断和预后作用应进一步研究。这些方法具有操作简便、可快速分别研究内源性和外源性凝血途径以及血小板和纤维蛋白原在凝血形成中的作用等优点。此外，最近一项对11项成人脓毒症患者观察性研究的荟萃分析表明，ROTEM/TEG的某些黏弹性参数与死亡风险增加相关。考虑到这一点，这些简单的即时快速检测可能有助于临床医师在整个疾病过程中选择对患者的正确临床监测或评估最合适的诊断和治疗策略。同样，在未来几年，我们需要更多证据来评估糖萼完整性和其功能在脓毒症患者中的关键作用。目前，有新证据表明，内皮激活和损伤是脓毒症相关凝血病的关键驱动因素，内皮在平衡止血方面发挥着重要作用。例如，在这种情况下，测定多糖包被成分的血浆浓度可能有助于临床医师评估这些患者的疾病严重程度、对治疗的反应和预后。总之，脓毒症相关凝血病常见，且与死亡风险增加相关。早期识别预警征象和快速、优化的管理是提高患者生存率的两个关键。未来几年需要进一步的有力证据。实践点：
·炎症和凝血之间的联系很紧密；几乎所有脓毒症患者都可能出现凝血功能异常。
·在脓毒症期间，有直接和间接的血小板激活，血小板反应性增加，血小板从骨髓释放增加。事实上，降低血小板反应性的药物可能会影响这些患者的预后。
·血小板减少症在脓毒症中很常见，特别是在严重脓毒症。应进行鉴别诊断，以减少可能类似脓毒症相关血小板减少的其他潜在血小板减少原因。
·弥散性血管内凝血是一种获得性血栓-出血性综合征，其特征是凝血通路功能失调性激活，导致血管内纤维蛋白形成，微血管病血栓形成，以及随后的凝血因子和血小板耗损。
·及时诊断凝血功能障碍并早期启动靶向治疗对提高脓毒症患者的管理和总体生存率非常重要。
研究方向：
·阿司匹林和P2Y12抑制剂，特别是普拉格雷和康格瑞洛，对脓毒症临床结局的影响仍有待充分了解。
·确定脓毒症中血小板减少背后的机制。
·除了基础疾病的初步治疗外，建立DIC管理的实用方法。
·需要进一步的研究来评估抗凝血酶和脓毒症合并DIC患者中重组血栓调节蛋白的作用。
