急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）：一种罕见脓疱性药疹！

急性泛发性发疹性脓疱病（Acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP）是一种罕见皮肤不良反应，呈红斑基础上的微小非毛囊性无菌性脓疱，扩展迅速。

起初，AGEP被认为属于脓疱性银屑病的变种，直至1980年其被描述并命名为独立的临床病种。

多数AGEP作为一种药物不良反应发生，但亦有继发于感染侵袭、接触物理触发因素者。虽然AGEP常呈自限性，其可致系统合并症，鉴别并停用触发药物为治疗的主要方面。    

同其他重度皮肤不良事件一样AGEP常被归为IV型超敏反应，但其具体病理生理机制尚未知。

1病因学  

绝大多数AGEP源于药物不良反应，其中部分可经斑贴试验确诊。

系统性抗生素是最常见致病药物，尤其是β-内酰胺类、大环内酯类抗生素。    

其他已报道可触发 AGEP 的药物包括羟氯喹、抗真菌药、抗病毒药、抗寄生虫药、抗肿瘤药、抗风湿药、镇痛药、抗惊厥药和静脉造影剂等。在某些情况下，甚至皮质类固醇也被报道为致病药物。

AGEP与各种触发因素相关，如感染、蜘蛛咬伤、接触性过敏原、草药、PUVA等。    

2流行病学  

AGEP罕见，估计发病率每年约1-5/1000000。

年龄范围广泛，1-93岁均有报道，其中＞25岁者占多数，尤其是40-64岁。

女性多见，约占65%-80%；女性优势或与药物代谢的差异相关。

其他与AGEP报道相关因素包括T细胞活化相关的HLA-B51、HLA-DR11、HLA-DQ3基因型者，导致IL-36信号传导增加的IL-36受体拮抗剂基因突变。    

3病理生理学  

AGEP常被描述为T细胞介导的IV型超敏反应，伴中性粒细胞炎症。

暴露于触发因子（药物）后，宿主蛋白结合药物代谢物形成可由抗原递呈细胞捕获的抗原表位。激活药物特异性CD4+和CD8+细胞并迁移到皮肤，然后释放细胞毒性蛋白（穿孔素、颗粒酶B、FasL）以诱导角质形成细胞凋亡，形成水疱；当中性粒细胞通过CXCL8及IL-8募集时，可发展成无菌性脓疱。

IFNγ可通过额外的CXCL8促进额外的中性粒细胞募集；而GM-CSF可阻止嗜中性粒细胞凋亡。   

固有免疫系统的参与也与AGEP患者外周血样本中IL-17及IL-22升高有关。Th17细胞产生IL-17及IL-22，刺激角质形成细胞产生额外的IL-8，从而促进中性粒细胞募集和脓疱形成。

导致IL-36信号传导失调的IL-36基因突变与AGEP有关，提示IL-36促炎细胞因子级联反应参与AGEP发生。

某些情况下，IL-4及IL-5的产生也有所增加，这也解释了AGEP外周血嗜酸性粒细胞增多及皮肤中嗜酸性粒细胞浸润。

   

4组织病理学  

典型表现呈表皮内非毛囊性海绵状脓疱，尤其是角质层内及角质层下、真皮水肿、血管周嗜中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润。其他特征包括角质形成细胞坏死、表皮内及角层下脓疱间的潜在融合、真皮及间质混合性炎症细胞浸润。

AGEP皮肤的基因表达谱显示，相比于健康皮肤，IL36G表达增加。    

免疫组化分析显示：脓疱中级脓疱周围表皮中IL-36α及IL-36γ表达显著增加。

5临床表现  

典型皮损呈微小、非毛囊性、无菌性脓疱，伴红色基底，迅速发生并进展，伴瘙痒、烧灼感，可伴实际/自感发热。

虽然常呈针头大小，但脓疱可融合而致浅表皮肤剥脱，类似于Nikolsky征。    

皮损始发于屈侧及间擦部位，在数小时至数天内播散至躯干、四肢及面部，但掌跖常豁免。黏膜常不受累，但当其受累时常仅限于口腔及颊粘膜。局限于面、颈、胸者亦有报道。

在此后1-2周内，脓疱消退并呈领圈样脱屑。

淋巴结肿大、紫癜、水疱、大疱等非典型皮损亦有报道。

符合AGEP的诊断线索包括症状迅速发生，通常在接触致病药物后10天或更短时间内，停药后15天内可消退。但亦有从发病至消退持续时间更长者，如羟氯喹及特比萘芬所致AGEP等。

已报道并发症包括重叠细菌感染、肝肿大、淋巴结肿大、肝损伤、肾损伤、低钙血症、胸腔积液、呼吸窘迫、粒细胞缺乏症等。    

6诊断  

除详细病史、体格检查、用药史外，包括脓疱、血液学检查、活检等亦可辅助诊断及系统评估。

常用实验室检查包括全血细胞计数、肝肾功、CRP等。

2001年Sidoroff等发表了1份评分系统，即所谓EuroSCAR标准或AGEP确认评分，涵盖了临床信息、实验室结果、组织学表现。≤0分，排除AGEP；1-4分，不能排除AGEP；5-7份，可能为AGEP；8-12分，确诊AGEP。具体标准如下：   

皮疹特点：

（1）无脓疱或无法确定（0），存在脓疱且可疑（+1），数量众多、非毛囊性、微小＜5mm，可融合（+2）；

（2）无红斑或无法确定（0），存在红斑且可疑（+1），存在红斑且广泛作为脓疱基础背景（+2）；

（3）无法确定分布模式（0），分布模式不明（+1），分布开始于间擦部位或面部，迅速扩散到躯干及四肢（+2）；

（4）无脓疱后脱屑或无法确定（0），脓疱后脱屑（+1）；

其他特征：

（1）黏膜受累（-2），无黏膜受累（0）；

（2）发病＞10天（-2），发病≤10天（0）；

（3）缓解＞15天（-4），缓解≤15天（0）；

（4）发热＜38℃（0），发热≥38℃（+1）；

（5）白细胞＜7000/mm³（0），白细胞≥7000/mm³（+1）；

组织学特征：

（1）与其他诊断一致（-10）；

（2）无代表性或无组织学（0）；

（3）外周嗜中性粒细胞外溢（+1）；

（4）无海绵水肿性角层下和（或）表皮内或非特异性脓疱，伴真皮乳头水肿（+2），海绵水肿性角层下和（或）表皮内或非特异性脓疱，不伴真皮乳头水肿（+2）；

（5）海绵水肿性角层下和（或）表皮内脓疱，伴真皮乳头水肿（+3）；

除临床评估与活检外，对于多药治疗病例，应尝试确认致病药物。任何涉及症状激发的诊断性检查均应在症状完全消退后至少6周内尝试。

斑贴试验为首选方法。若斑贴试验阴性，可考虑尝试皮内或点刺试验。

淋巴细胞转化试验、酶联免疫斑点测定等体外试验均有潜在实用性。    

AGEP需与脓疱型银屑病、角层下脓疱性皮病、SSSS、SJS/TEN等鉴别。

7治疗  

停用致病药物，积极对症支持治疗。

系统性激素、环孢素、阿维A、氨苯砜、英夫利昔单抗、IVIG等均有尝试应用

8预后  

AGEP预后较好，常可于停药后15天内改善或完全消退。但具体恢复时间随致病药物的药代动力学而已。亦有死亡病例报道。

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（本文仅作为科普，增进了解，引起重视，有相关临床症状者，建议及时就医！！！）