病例教学②|罕见遗传性肾小管间质病一例：肾单位肾痨4型

本期病例由解放军总医院肾脏病医学部派驻第七医学中心肾脏病科主任霍延红、医师张慧提供。

病 历 资 料

陈某，女，21岁，汉族，未婚。于2022-09-02，10:16入院。

主诉：发现血肌酐升高1周。

 现病史：

患者1周前(8月26日)因痛经就诊，发现血肌酐升高，肌酐151umol/L，彩超示双肾慢性损害性改变，无发热、咳嗽，无腹痛、腹泻，无皮疹，无光过敏，偶有口腔溃疡，无关节肿痛，无明显脱发，无缺齿、断齿，无乏力，无尿急、尿频、尿痛，无腰痛，无夜尿增多，无尿色变化，尿量1000-2000ml左右。为进一步诊治入院。患者自发病以来神志清，精神可，饮食睡眠可，大小便无异常，体重无明显变化。

 既往史：

近两年因痛经经常口服止痛药物治疗，每天1-2粒，每次月经口服约1-2天，每年7-8次月经需口服药物止痛，具体药名不详，有时为布洛芬。否认肝炎、结核、疟疾等传染病史，否认高血压、心脏病病史，否认糖尿病、脑血管疾病、精神疾病病史，否认手术史，否认外伤史，否认输血史，否认药物、食物过敏史，预防接种史不详。

 个人史：

生于原籍，久居于当地，无疫区、疫情、疫水居住史，无牧区、矿山、高氟区、低碘区居住史，无化学性物质、放射物、毒物接触史，无毒品接触史，无吸烟史，无饮酒史。

 婚育史：未婚未育。

 月经史：

14 5/35-40 2022.08.23，月经量及颜色正常，痛经，口服止痛药治疗。

 家族史：

父母体健，1弟1妹，体健。家族中无传染病及遗传病史。

相 关 检 查

 查体：

体温：36.2℃，脉搏：76次/分，呼吸：20次/分，血压：126/76mmHg，身高：165cm，体重：70kg，BMI：25.71kg/㎡。发育正常,营养良好,眼睑无浮肿，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，无压痛、反跳痛，肾脏无叩击痛，无移动性浊音。双下肢无水肿。

 外院辅助检查：

(2022-08-26）彩超：双肾慢性损害性改变伴右肾囊肿。

(2022-08-27)生化：肌酐 151umol/L↑，尿素氮 6.3mmol/L，尿酸 506umol/L↑，二氧化碳 19mmol/L↓。

初步诊断：肾功能不全 高尿酸血症。

 入院后辅助检查：

（2022-09-02) 心电图：窦性心律，正常心电图。

（2022-09-05) 泌尿系超声：左肾大小9.3*4.2*3.9cm，形态未见异常，肾包膜完整，皮、髓质分界清晰，肾皮质回声增强。肾盂、肾盏未见扩张。右肾大小9.4*4.0*2.8cm，形态未见异常，肾包膜完整，皮、髓质分界清晰，肾皮质回声增强。肾盂、肾盏未见扩张。

（2022-09-05) 肝胆胰脾超声：未见异常。

（2022-09-05) 双肾动脉超声：双侧肾动脉未见明显异常。

（2022-09-05) 心脏超声：1.心内结构及血流未见明显异常；2.左室收缩功能正常。

（2022-09-19) 妇科超声：子宫及附件未见异常。

（2022-09-02)  胸部ＣＴ：右肺下叶钙化灶。

（2022-09-26) 肾脏MR：右肾上极小囊肿。

（2022-09-04) 肾动态显像：1.双肾血流灌注减低。2.双肾肾小球滤过功能中度受损（GFR:43.7ml/min，左肾19.0 ml/min ，右肾24.6 ml/min）。3.双侧上尿路引流大致通畅。

（2022-09-03) 尿常规YG(尿)：尿比重 1.011/，尿PH 6.00/，尿蛋白 阴性g/l，白细胞(HPF) 0.0/HPF，红细胞(HPF) 2.8/HPF，尿糖 阴性mmol/l，管型(LPF) 0.0/LPF。

（2022-09-03) 血常规：白细胞总数 6.77*10~9/L，血红蛋白 102.0g/L↓，红细胞平均体积 98.1fL，平均血红蛋白含量 32.6pg，平均血红蛋白浓度 332.0g/L，血小板计数 259*10~9/L，网织红细胞 2.10%↑。余未见异常。

（2022-09-03) 生化全项：谷丙转氨酶 10U/L，总蛋白 72.9g/L，球蛋白 29.7/，白蛋白 43.2g/L，白球比值 1.45/↓，尿素氮 8.54mmol/L↑，肌酐 162.0umol/L↑，尿酸 530umol/L↑，总胆固醇 4.72mmol/L，甘油三酯 1.75mmol/l↑，钙离子 2.16mmol/l，磷定量 1.93mmol/l↑，血钾 4.06mmol/L，血二氧化碳结合力 20.78mmol/L，血清同型半胱氨酸 24.0umol/L↑，胱抑素（C） 1.43mg/L↑；余无异常。

（2022-09-04) 24小时尿蛋白定量YG(尿)：尿蛋白定量/24小时 18mg/24h；

（2022-09-03) 便常规 潜血：阴性。

(2022-09-04)甲状旁腺激素(PTH)：甲状旁腺素 175.4pg/mL↑

(2022-09-03) 动态红细胞沉降率：一小时血沉 67mm/h↑；

(2022-09-04) 尿氯 尿钠 尿钾测定：尿量 1300.0mL，24小时尿钾测定 47.5mmol/24H，24小时尿钠测定 197.34mmol/24H，24小时尿氯测定 201.8mmol/24H；

凝血全项、糖化血红蛋白、心梗五项、传染性指标、降钙素原、肿瘤标志物、甲功八项、抗核抗体、自身抗体谱、ANCA、抗肾小球基底膜抗体、抗磷脂抗体、抗磷脂酶A2受体抗体、性激素全项均正常。

病 理 诊断

 光镜：  

肾活检组织可见11个肾小球，其中4个缺血性硬化，1个缺血皱缩，2个肾小球源性囊肿形成，其余肾小球系膜细胞及基质轻度节段增生，基底膜空泡变性，个别肾小球毛细血管袢肥大。肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，灶状刷毛缘脱落，多灶状萎缩，部分肾小管管腔囊性扩张，管腔内可见少量蛋白管型。肾间质多灶状淋巴及单核细胞、少量嗜酸性粒细胞浸润伴纤维化。小动脉管壁增厚。

免疫荧光：

2个肾小球，IgG-,IgA-,IgM-,C1q-,C3-。

 结论：

符合1.亚急性肾小管间质肾病伴肾小管囊性扩张，先天性遗传性肾小管病待除外，建议基因检测；2.缺血性肾损伤。

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 电镜诊断：

电镜：12个肾小球，观察：肾小球系膜细胞和系膜基质轻度节段增生，基底膜无明显病变，上皮足突偶见融合，未见电子致密物。肾小管上皮细胞溶酶体增多，部分微绒毛脱落，部分萎缩，部分管腔内见蛋白管型。肾间质少量淋巴单核细胞浸润伴胶原纤维增生。

诊断：符合肾小管间质损伤，请结合光镜分析。

 基因诊断：

图一

图二

图三

 治疗：  

病理回示前：停用镇痛药，慢性肾脏病一体化治疗。

病理回示后基因回示前：停用镇痛药 慢性肾脏病一体化治疗 半剂量糖皮质激素

基因回示后：逐渐减停糖皮质激素（反复复查肾功能无好转） 慢性肾脏病一体化治疗。

 最后诊断：  

慢性肾脏病3期 肾单位肾痨4型 间质性肾炎（药物性）？高尿酸血症。

讨  论

肾单位肾痨，又称肾消耗病(nephronophthisis，NPHP)，是一种常染色体隐性遗传囊性肾病，其病因涉及多种基因突变，这些基因编码的蛋白参与原纤毛、基体和中心体的功能，因此会引发肾病及肾外表现，包括视网膜变性、小脑性共济失调和肝纤维化等。NPHP患者通常会进展至终末期肾病(end-stage kidney disease, ESKD)。根据进入ESKD的中位年龄可分为婴儿型（1岁）、少年型(13岁)和青年型（19岁）三种临床表型。临床以少年型NPHP最常见。

NPHP的特征为ESKD隐匿性起病，患者几乎都会进展为ESKD，主要发生于20岁前。也病例报告，一些NPHP患者进展为ESKD较晚。随着CKD进展，患者会发生贫血、代谢性酸中毒和早期尿毒症症状(如恶心、厌食和无力)。与进展为CKD的其他疾病不同，大部分NPHP患者的血压保持正常。通常无血尿、尿中无细胞成分且在疾病早期无蛋白尿或仅有轻微肾小管性蛋白尿。在疾病晚期，可能因为继发性肾小球硬化而出现肾小球性蛋白尿。20%的患者存在肾外表现。

肾外表现-反映了纤毛功能障碍引起的多系统疾病。包括骨骼缺陷包括四肢和肋骨短、脊柱侧凸、多指(趾)畸形、短指(趾)畸形、颅缝早闭和指(趾)骨锥形骨骺。眼睛可出现视网膜色素变性引起的视力障碍。神经系统包括脑性共济失调、肌张力过低和严重发育迟缓。肝脏受累可能表现为肝脾肿大、先天性肝纤维化和汇管区纤维化，没有或仅有轻度胆管增生。心脏受累可出现室间隔和瓣膜缺损。

三种临床表型的临床特点：

1.婴幼儿型

婴幼儿型罕见且最为严重。受累儿童会在3岁前（中位年龄1岁）出现ESKD。可能有产前羊水过少史。与其他类型NPHP不同，该型患儿常出现重度高血压。产前超声可能在孕22周时检出肾脏异常。肾脏超声发现肾脏通常偏大、回声增强，可有肾皮质小囊肿。婴幼儿型NPHP患者更常见肾外表现，发生率约为80%，包括肝脏受累、心脏瓣膜或间隔缺损以及反复支气管感染。婴幼儿型NPHP通常由NPHP2和NPHP3基因变异导致。

2.少年型

最常见的临床表型。表现为尿浓缩能力受损引起的多尿和烦渴症状、贫血以及身材矮小，血压通常正常，随后出现肾功能显著减退，最后进展为ESKD。尿液分析通常无明显异常(无血尿和细胞成分证据)。促红细胞生成素缺乏引起的贫血可能是GFR显著下降前肾小管间质受累的一种表现。超声检查显示肾脏大小正常或稍小、回声增强以及皮髓质分界消失。初始超声检查通常不会发现肾囊肿，但疾病较晚期可能出现。少年型NPHP主要源于NPHP1基因变异，这也是最常见的NPHP相关基因缺陷。除NPHP2基因外，在少年型NPHP患者中其他所有类型的基因变异都有报道。

3.青年型

患者会出现尿浓缩能力下降引起的多尿和烦渴初始症状，但出现年龄比少年型晚。青年型通常与NPHP3基因变异有关。

 诊    断 

 临床诊断：  

NPHP的提示性临床特征因年龄而异。但如果肾病患儿有相关肾外表现，例如视网膜疾病、眼球运动异常、共济失调、心脏畸形、骨骼和神经系统异常等，则无论年龄大小都应高度怀疑NPHP。

基因检测：

已知的NPHP致病基因有20余种，NPHP1基因突变最常见。50%-70%的NPHP病例可通过基因检测发现致病基因。建议在有条件时对所有临床怀疑为NPHP的患者进行高通量外显子组测序和全外显子组测序基因检测。如果已经在受累同胞中发现了具体的变异，可以直接通过基因检测进行产前诊断。

 病理诊断：

对于临床表现符合NPHP的患者，满足以下情况即可实施肾活检：

基因检测结果为阴性。无法开展基因检测且临床诊断不明确。

NPHP的形态学改变以肾小管及肾间质病变为主，典型表现为三联征: ①肾小管基底膜不规则增厚或变薄且过渡突然，分层和撕裂；②肾小管弥漫性萎缩、扩张和囊性变，皮、髓质区形成大小不等的囊肿；③间质纤维化，伴淋巴细胞、浆细胞等浸润。同时也可伴有肾小球的损伤如肾小球基底膜破坏（节段皱缩），局灶节段硬化，终末期可出现肾小球球性硬化，肾小球球囊周围纤维化显著。

 治疗：  

NPHP无特异治疗。

对于肾功能未受损的早期NPHP患儿，可给予支持性治疗，重点为维持液体和电解质平衡、治疗贫血以及促进正常生长。进展至ESKD需行肾脏替代治疗。肾移植为优选替代治疗方式。

小  结

（1）当年轻患者，无既往史，无特异临床症状，出现低比重尿、尿沉渣无明显异常、肾功能不全、肾囊肿等表现时需考虑遗传性肾小管间质疾病可能。针对该病例患者实际上在有肾单位肾痨的同时，因近两年口服止痛药病史，且近期有使用，使用药物累积剂量虽未达到通常的致病剂量，但仍有文献报导对于易感人群小剂量仍可致病，且病理提示亚急性间质肾病，不除外存在药物引起的间质性肾炎。但存在临床不支持点，如该患者并无血尿、脓尿、白细胞管型、蛋白尿等表现，停药后及小剂量激素治疗无肾功能缓解，这可能原因为药物引起病变为小部分次要原因且病变倾向于慢性，所以这也可能是本例病例早期在未基因诊断肾单位肾痨时曾尝试应用小剂量激素治疗效果不佳的原因。

（2）NPHP为临床少见病，尤其是成人肾内科很少确诊，患者可能无明显临床表现，肾活检病理可为诊断提供重要价值。当病理表现以肾小管间质病变为主时，尤其出现典型三联征或其中部分特征时，病理医生需考虑该病，对于年轻病理医生可能是个挑战。同时该病也可伴有肾小球节段皱缩、局灶节段硬化及球囊周围纤维化等，需与其他肾小球疾病鉴别。

（3）NPHP进一步确诊可通过基因检测。准确、及时的诊断对患者的临床管理和遗传咨询至关重要，并可为提前准备肾移植做指导。该病为常染色体隐性遗传，患者同胞患病可能性为25%，对患者诊断的同时，有助于其同胞的早期诊断及患者的家庭生育指导，减轻家庭及社会的负担。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

参考文献

1. Adamiok-Ostrowska A, Piekiełko-Witkowska A. Ciliary Genes in Renal Cystic Diseases [J]. Cells, 2020, 9(4) :907.

2. Stokman M, Lilien M, Knoers N. Nephronophthisis-Related Ciliopathies. 2016 Jun 23 [Updated 2023 Mar 2].

3. Patrick Niaudet, MD.肾消耗病的临床表现、诊断和治疗.UpToDate临床顾问

4. .Hildebrandt F, Omram H. New insights: nephronophthisis-medullary cystic kidney disease. Pediatr Nephrol. 2001 Feb;16(2):168-76.

5. 王明月,曾德华,曾也婷等.Joubert综合征合并肾单位肾痨临床病理观察[J].诊断病理学杂志,2018,25(03):191-195.

6. 王明月,曾德华,曾也婷等.Joubert综合征合并肾单位肾痨临床病理观察[J].诊断病理学杂志,2018,25(03):191-195.

7. 管娜,丁洁.家族性少年型肾单位肾痨的诊断思路[J].中国全科医学,2006(16):1342-1345

主办 | 研究中心运行办公室

来源 | 解放军总医院肾脏病医学部派驻第七医学中心肾脏病科