 导语 手性苯并含氧杂环骨架广泛存在于天然产物和药物分子中，而且其不对称合成极具挑战性。因此，手性苯并含氧杂环骨架的不对称合成受到研究人员的持续关注。光酶协同催化法结合了光催化与酶催化的优势，在挖掘现有酶的催化新活性方面取得了巨大的进展，开辟了新酶反应开发的新方向。近日，江南大学饶义剑教授团队在该领域取得进展，相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. (DOI: 10.1002/anie.202311762)。 前沿科研成果 光酶协同催化法实现苯并含氧杂环化合物的不对称合成 苯并含氧杂环骨架广泛存在于天然产物和药物分子中，如血管扩张剂维司那定和抗凝血剂华法林，且该骨架的不对称催化合成充满挑战。生物催化因其高效、可持续、条件温和、具有良好的化学选择性、区域选择性和立体选择性等优点被认为是不对称合成的理想策略。然而，由于天然酶具有严格的反应和底物特异性，通过生物催化法制备手性苯并含氧杂环化合物仅局限于个别孤例，该领域尚未得到充分研究。
图1. 具有苯并含氧杂环骨架的活性分子及其生物合成方法（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 近年来，光酶协同催化法在挖掘现有酶的催化新活性方面取得了巨大的进展，开辟了新酶反应开发的新方向。江南大学饶义剑教授团队设计开发了一种新颖的对映选择性光酶催化反应，实现了一系列手性苯并含氧杂环化合物的不对称合成。 作者首先在建立黄素依赖型烯烃还原酶（'ene’-reductases）催化合成苯并含氧杂环反应体系的基础上，通过对烯烃还原酶GluER进行半理性的定点突变，显著抑制副反应的同时，以优异的产率和对映选择性获得多种手性苯并氧杂䓬酮、色满酮和茚酮类化合物，显示了良好的官能团耐受性。
图3. 底物适用性研究（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 为了研究该光酶协同催化反应的应用价值，作者进行了克级实验，从3.03 mmol 的1a中分离得到产物2a（658 mg），分离产率为86%，ee高达>99%。
图4. 反应实用性研究（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 作者最后根据控制实验和分子对接的结果，提出了该反应的反应机理并解释了反应立体选择性的来源。通过分子对接，可以直观地看出(R)-2a与GluER-W100H具有较小的空间位阻，而(S)-2a与GluER-W100H存在较大的位阻，因此反应更倾向于通过能量较低的过渡态生成(R)-2a，与产物晶体结构的手性相符，很好地解释了该反应立体选择性的来源。
图5. 反应机理研究（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 总之，江南大学的饶义剑教授团队通过对烯烃还原酶GluER的定向进化，实现了苯并含氧杂环化合物的不对称合成反应，构建了一系列手性苯并氧杂䓬酮、色满酮和茚酮类化合物。本研究进一步扩展了光酶协同催化的反应类型，为构建复杂多环结构骨架提供绿色合成途径，为开发新的生物催化反应提供新的思路。 该研究成果发表于国际化学领域权威期刊《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）。江南大学饶义剑教授、周景文教授与袁振波副研究员为论文的通讯作者，博士生朱长通和袁振波副研究员为共同第一作者。该研究得到了江苏省自然科学基金项目、国家重点研发计划项目、国家自然科学基金项目、江苏省研究生科研与实践创新项目和江南大学生物工程学院青年人才托举工程等项目资助。 课题组简介
近年来饶义剑教授团队以复杂天然产物（药物）的生物合成途径解析为基础，在新酶催化反应的挖掘与创建、机制解析与定向进化，以及基于天然产物的绿色合成与环境治理等研究领域取得丰硕成果，相关研究成果已发表在Nature Communications (2023)、 Angew (2022, 2023)、 ACS Catalysis (2020，2021，2022)、 Green Chemistry (2019, 2022)、 Water Research (2022)、 Journal of Hazardous Materials (2021, 2023)、 Chemical Engineering Journal (2021)等本领域权威期刊。 教授简介
饶义剑，江南大学教授，博士生导师，国家级引进青年人才、江苏省特聘教授、江苏省333工程第二层次人选、江苏省双创人才和太湖创新领军人才；长期以合成生物学、结构生物化学、合成化学和发酵工程等方法系统开展“复杂天然产物（药物）的生物合成途径解析与仿生定向生物合成”等方面的研究，近年来在Nature Commun.、 PNAS、 Angew、ACS Catalysis等杂志发表高水平研究论文50余篇，主持包括国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、江苏省前沿引领技术基础研究专项、国家级引进人才项目、江苏省特聘教授等在内的科研与人才项目10余项，指导学生获得江苏省优秀毕业论文奖，担任Chinese Journal of Natural Medicine杂志的青年编委。 邀稿 |
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