在最新的 2023 年报告中，慢性阻塞性肺疾病全球创议（GOLD）委员会建议，在为具有急性加重史的慢性阻塞性肺病 (COPD) 患者开具初始治疗方案时，不再考虑呼吸困难的程度。因此，以前的 C 级和 D 级被重新组合为一个新的 'E 组 '，其定义为既往 1 年中发生 ≥ 2 次中度急性加重和（或）≥ 1 次住院的高风险人群。
建议对这些 E 组患者，推荐直接使用 LAMA 和 LABA 联合吸入器（LAMA-LABA）联合治疗。但对于血液中嗜酸性粒细胞计数 ≥ 300 个/uL 的 E 组患者，建议增加吸入性皮质类固醇（ICS），即考虑使用 LAMA-LABA-ICS 三联吸入剂。它还建议将这些药物置入单一吸入器，因为与多个吸入器相比，单个吸入器更方便，效果也可能更好。然而在 E 组和其他急性加重的 COPD 患者中，吸入三联与双联药物的效果对比尚不确定。但近期一项发表在《欧洲呼吸杂志》（European Respiratory Journal ）的研究 [1]，通过使用适应性选择方法模拟随机试验，在真实的临床实践环境中比较了单吸入器三联疗法（LAMA-LABA-ICS）和单吸入器双支气管扩张剂（LAMA-LABA）的有效性和安全性，可能为我们解答了上述疑问。本研究对象是从临床实践研究数据链（CPRD）中确定的，CPRD 是英国的一个初级保健数据库，包含 5000 多万人的医疗记录。该数据库包含人口统计学、生活方式因素、医疗诊断和处方等数据，其中大部分实践与医院病例统计（HES）数据库相关联。这些数据源已经过验证，质量很高，尤其是在慢性阻塞性肺病的研究中。
研究对象仅限于在基线年出现过 ≥ 2 次中度病情加重或一次严重病情加重导致住院治疗的患者。因此，研究队列由 E 组受试者以及 LAMA 或 LABA 单药治疗失败的急性加重患者组成。受试者自进入研究队列起接受长达一年的随访，疗效指标是 COPD 中度或重度加重的发生率 (中度加重定义为使用泼尼松龙的新处方，而重度加重定义为因 COPD 加重住院)，而安全性指标是重症肺炎的发生率。
通过 Logistic 回归使用所有协变量，按照预先分层，估计使用单吸入器三联与双联（LAMA-LABA 双支气管扩张剂）治疗的倾向得分，根据倾向得分计算精细分层权重，以平衡两个治疗组的协变量，并按 LAMA 或 LABA 治疗进行分层。按先前治疗分层，以比较三联和双联疗法对 COPD 加重风险的影响。初始队列包括 33,901 名开始使用研究吸入器的患者，6,134 人组成了本研究的 E 组受试者队列，以及使用 LAMA 或 LABA 单药治疗无效的其他急性加重者队列。30% 的受试者血嗜酸性粒细胞计数 ≥ 300 个/µL。
初始使用单吸入器三联疗法的有 1297 人（36% 属于 E 组），初始使用单吸入器 LAMA-LABA 双联支气管扩张剂的有 4837 人（33% 属于 E 组）。经过倾向得分精细分层加权后，两组的基线特征均衡性良好。受试者入组时年龄为 72 岁，52% 为女性，31% 的受试者体重指数（BMI）≥ 30，FEV1 占预计值百分比的平均值为 58.9%。在入组前一年，他们平均有 2.5 次中度或重度急性加重，其中 66% 在基线期间接受了 LAMA 或 LABA 单药治疗。
在 E 组和其他急性加重者队列中，1 年内首次中度或重度急性加重的累积发生率为 68%。在嗜酸性粒细胞计数 ≥ 300 个/µL 的人群中，中度或重度急性加重的发生率为 184.9/100 人/年，而在嗜酸性粒细胞计数 < 300 cells/µL 的人群中，中度或重度急性加重的发生率为 167.4/100 人/年。
在嗜酸性粒细胞计数 ≥ 300 个/µL 的人群中，重度急性加重和重症肺炎的发生率分别为 18.9/100 人/年和 13.5/100 人/年，而在嗜酸性粒细胞计数 < 300 个/µL 的人群中，重度急性加重和重症肺炎的发生率分别为 16.5/100/人年和 12.6/100 人/年。
与所有 E 组受试者和其他急性加重者相比，单吸入器三联疗法相对于双联 LAMA-LABA 支气管扩张剂的首次中度或重度病情加重的调整风险比（HR）为 0.90（95% CI：0.82-0.99）。在嗜酸性粒细胞计数 ≥ 300 个/µL 的患者中，HR 为 0.82（95% CI：0.69-0.97），而计数 <300 个/µL 的患者的 HR 为 0.94（95% CI：0.84-1.06）。
相对于 LAMA-LABA 支气管扩张剂，E 组受试者采用三联疗法治疗重症肺炎的总 HR 为 1.37（95% CI：1.10-1.71）。血嗜酸性粒细胞数 ≥ 300 和＜300 个/µL 的两组患者重症肺炎的 HR 分别为 1.26 (95% CI: 0.85-1.85) 和 1.43（95% CI：1.09-1.87）（图 1）。无法进行亚组分析，因为接受三联疗法且嗜酸性粒细胞计数 ≥ 300 个/µL 的 E 组患者人数较少（n = 133）。 图 1 COPD 患者三联或双联药物后中重度急性加重和重症肺炎的危险比（根据血嗜酸性粒细胞计数的亚组分析）这项针对单吸入器三联疗法的真实世界的观察性研究，支持 2023 年 GOLD 关于 COPD 患者初始和后续治疗的新建议，即 E 组和其他血嗜酸性粒细胞计数 ≥ 300 个/µL 的急性加重患者，应保留单吸入器三联疗法，我们的研究也显示单吸入器三联疗法中重度急性加重的发生率更低。然而，血液中嗜酸性粒细胞计数＜300 个/µL 的患者使用三联疗法并不比 LAMA-LABA 双联疗法更能有效降低中重度急性加重的发生率，但同时导致重症肺炎的风险增加 43%。① 研究不是随机的，尽管通过对几个重要的患者特征进行倾向得分加权，建立了可比的治疗组，但它仍存在潜在的残余混杂因素；② 治疗持续时间较短（平均 6 个月），这也反映了真实世界的临床环境；
③ 尽管该研究的规模相对较大，但由于开始接受单吸入器三联疗法治疗且血液中嗜酸性粒细胞计数 ≥ 300 个/μL 的 E 组受试者人数较少（133 人），限制了评估三联疗法对这些患者影响的能力。真实世界的研究支持 2023 年 GOLD 的新建议，即单吸入器三联疗法仅适用于 GOLD 分组为 E 组和血液中嗜酸性粒细胞计数大于 300 个/µL 的 COPD 急性加重患者，否则疗效不佳且风险高于 LAMA-LABA。在临床实践中临床医生应根据患者症状、病情加重频率及程度、血嗜酸性粒细胞计数、是否合并其他疾病以及患者对吸入器设备、药物偏好差异等因素来综合评估 COPD 患者是否需要使用三联吸入药物进行治疗。
单吸入器三联疗法的优点如下：只使用一个吸入器，简单易学，容易上手，方面携带；患者只需操作吸入一次，即完成三种药物的吸入，避免使用多个装置所带来的学习困难、依从性不佳。从现有研究及 GOLD 指南 2023 的建议，推荐 COPD 的 E 组（急性加重风险高） 且血液中嗜酸性粒细胞计数大于 300 个/µL 的急性加重患者使用三联疗法。但在临床中，我们应谨慎选择单吸入器三联疗法，主要担心来源于对吸入剂中 ICS 增加肺炎的担忧。我们应对患者做好充分的病情评估，以制定治疗方案，例如对于有 ICS 使用指征的患者中，三联药物治疗方案较 ICS/LABA 可减少急性加重、改善肺功能、降低死亡率，因此 E 组初始治疗患者中，有使用 ICS 治疗指征的患者推荐首选三联药物。
以下情况不推荐单吸入器三联疗法：1. 没有急性加重特征的 A 组和 B 组患者的初始治疗。2. 血嗜酸性粒细胞计数 < 300 个/ μ L 的 E 组患者的初始治疗。[1] Suissa S. Single-inhaler triple versus dual bronchodilator therapy for GOLD group E and other exacerbating patients with COPD: real-world comparative effectiveness and safety[J]. Eur Respir J. 2023 Sep 9;62(3):2300883.
|
