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肺癌脑转移患者的治疗选择越来越多，生存时间得以延长。但发生率高、预后差、自然生存时间短的现状仍未改变。如何选择治疗策略是临床工作的一大难点？本文结合治疗指南整理了肺癌脑转移的各种治疗策略。 
62 岁男性，左肺非小细胞肺癌，幕上和幕下室多发转移，并伴有病灶周围水肿，无神经症状。肺癌脑转移发生率明显高于黑色素瘤、乳腺癌、肾癌和结直肠癌，20%~65% 的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。- 在非转移性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者中，肺腺癌、鳞癌和大细胞癌发生脑转移的风险分别为 11%、6% 和 12%。
- 小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）患者首次就诊时脑转移的发生率为 10%，诊疗过程中为 40%~50%，生存 2 年以上的患者脑转移达 60%~80%。
- 脑实质转移瘤最常见的发生部位为大脑半球，其次为小脑和脑干。
48 岁男性，右肺腺癌，IV 期，伴有骨、肝和肺转移，脑幕上和幕下隔室均有多处病变，无神经症状的。 脑实质转移瘤的临床表现主要包括共性的颅内压增高、特异性的局灶性症状和体征。 主要表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿。除这 3 个主要症状外，还可出现复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍、二便失禁、脉搏徐缓和血压增高等征象。精神症状、癫痫发作、感觉障碍、运动障碍、失语症、视野损害等。丘脑、小脑、脑干转移瘤可产生丘脑综合征等相应症状及体征。脑膜转移患者的临床表现常因肿瘤细胞侵犯部位不同而复杂多样，缺乏特异性，有时很难与脑实质转移引起的症状和治疗原发肿瘤出现的毒副反应相鉴别；部分患者因颈肩部疼痛进行性加重而被确诊为脑膜转移。64 岁男性，左肺 IV 期非小细胞肺癌，右顶叶孤立出血和坏死转移，直径 4.4 cm，目前无神经症状肺癌脑转移首选头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）检查。头颅平扫 MRI 典型脑转移瘤可见 T1 中低、T2 中高异常信号，病灶周围水肿，增强扫描后可见较明显强化。增强 MRI 对微小病灶、水肿和脑膜转移较增强 CT 敏感，在肺癌脑转移的诊断、疗效评价和治疗后随访中均具有重要作用。有头颅 MRI 检查禁忌证的患者可行 CT 检查。PET-CT 对脑转移瘤、尤其是小的脑转移灶不敏感，应结合头颅 MRI 或增强 CT 扫描增加检出率。腰椎穿刺可测量脑脊液压力、收集脑脊液并进行脑脊液常规、生化和细胞病理学检查，脑转移尤其是脑膜转移的患者可出现脑脊液压力增高、蛋白含量增高，如细胞学检查发现肿瘤细胞可明确诊断。对于腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在进行病理诊断的同时常规进行 NG 检测。脑脊液标本经细胞病理学诊断后，如发现肿瘤细胞，可以应用脑脊液标本中肿瘤细胞和（或）无细胞脑脊液上清作为基因检测的标本。肺癌相关的血清肿瘤标志物可作为监测疗效和病情变化的辅助指标。
71 岁男性，左肺腺癌 IV 期，多发出血性转移，最大转移病灶位于右侧颞枕区，直径 3.9 cm。肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗（whole brain radiotherapy, WBRT）、立体定向放疗（stereotactic radiotherapy, SRT）、内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。- 对于无症状的 NSCLC 脑转移患者，可先行全身治疗。
- EGFR 基因敏感突变阴性、ALK 融合基因阴性、ROS1 融合基因阴性，或上述驱动基因表达状况未知并伴有脑转移的患者，则推荐行肿瘤综合治疗。
对于有症状脑转移而颅外病灶稳定的 NSCLC 患者，应积极进行局部治疗。如脑转移瘤数目 ≤ 3 个，可采用以下治疗方案： 如脑转移瘤数目 ＞ 3 个，可行 WBRT 或 SRT。- 对于初治无症状的 SCLC 脑转移患者，可先行全身化疗后再行 WBRT。
- 对于有症状的 SCLC 脑转移患者，应积极行 WBRT。
- 预期生存时间 ＞ 4 个月的患者，可采用序贯 SRT 或同步加量的调强放疗对脑转移灶进行更高剂量的治疗。
之前接受过全脑预防照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）等 WBRT 的复发患者，再次进行 WBRT 时要谨慎评估，或建议对复发病灶进行 SRT 治疗。 WBRT 是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一，可以缓解肺癌脑转移患者的神经系统症状、改善肿瘤局部控制情况。（1）NSCLC 脑转移患者立体定向放射外科治疗（stereotactic radiosurgery, SRS）失败后的挽救治疗；（2）＞ 3 个病灶的 NSCLC 脑转移患者的初始治疗，联合 SRS 局部加量； （3）NSCLC 脑转移患者颅内转移灶切除术后的辅助治疗； （4）对广泛脑膜转移的肺癌患者综合应用 WBRT 与椎管内化疗，对有脊膜转移的肺癌患者可行全脑全脊髓放疗； （5）广泛期 SCLC 伴有脑转移的患者，无论是否有症状，也无论转移病灶多少，均可行 WBRT，SCLC 患者发生脑转移时 WBRT 通常是首选治疗手段，主要原因是多发脑转移的发生概率高； （6）SCLC 患者既往接受过 PCI 治疗，之后出现多发脑转移时，可慎重再次选择 WBRT。 脑转移 SRT 包括 SRS、分次立体定向放射治疗（fractionated stereotactic radiotherapy, FSRT）和大分割立体定向放射治疗（hypofractionated stereotactic radiotherapy, HSRT）。（1）单发直径 4~5 cm 以下的转移瘤（SCLC 除外）的初程治疗；（2）≤ 4 个转移灶的初程治疗；（3）WBRT 失败后的挽救治疗； （4）颅内转移灶切除术后的辅助治疗； （5）既往接受 SRS 治疗的患者疗效持续时间超过 6 个月，且影像学认为肿瘤复发而不是坏死，可再次考虑 SRS； （6）局限的脑膜转移灶 WBRT 基础上的局部加量治疗。 - 全部切除转移瘤可以迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激；
（1）活检术：明确组织病理和分子病理诊断，以指导下一步治疗。活检术适用于： - 明确是肿瘤坏死或复发，评估前期放疗或内科治疗效果。
（2）手术切除：脑转移瘤患者是否适合外科手术切除需考虑肿瘤个数、肿瘤大小、肿瘤部位、组织学类型、患者全身状况等，以上因素要单独评估，但手术选择还应整合所有因素，综合权衡。 手术适用于： - 脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者适合外科手术切除（SCLC 可不首选手术，对位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤，原则上不首选外科手术）；
- 多发脑转移瘤外科手术治疗目前尚有争议，但一般认为：若肿瘤数目 ≤ 3 个，且手术能完全切除，则与单发脑转移瘤患者同样也能获得满意的治疗效果。
- ＞ 3 个脑转移病灶的治疗应首选 WBRT 或 SRT，但如果出现肿瘤卒中、梗阻性脑积水等危及生命的症状和特征时，也应行手术减压。
尽管传统观点认为，化疗药物由于分子量较大，携带电荷并且容易与白蛋白结合，因此很难穿透血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）对颅内转移病灶发挥抗肿瘤作用，但化疗仍然是 NSCLC 脑转移患者重要且不可或缺的综合治疗手段之一。以顺铂、卡铂为主的铂类药物为基础，联合第三代细胞毒类药物可给 NSCLC 脑转移患者带来生存获益。化疗也是 SCLC 脑转移患者综合治疗的一种有效手段。含铂的依托泊苷或伊立替康两药方案是 SCLC 患者的标准一线全身化疗方案，对颅内转移病灶也有一定的疗效。建议对于广泛期 SCLC 伴有无症状脑转移患者的一线治疗可优先采用全身化疗，在全身化疗结束后或脑转移进展时再考虑 WBRT。靶向治疗是 NSCLC 脑转移患者的重要治疗手段。第三代 EGFR-TKIs 包括奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，其在控制 NSCLC 患者脑转移病灶方面均显示出较好的疗效。目前，关于 EGFR-TKIs 联合 WBRT 或 SRT 是否可获益、毒性能否耐受的前瞻性研究结论不甚一致，需要进行更深入的临床研究证实。其他 TKI 药物还包括间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂 、c-ros 原癌基因 1 酪氨酸激酶酪氨酸激酶抑制剂等。研究显示，贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞 NSCLC 脑转移患者是安全、有效的。一项贝伐珠单抗治疗 NSCLC 脑转移患者的荟萃分析结果显示，与对照组相比，贝伐珠单抗治疗组的疗效更好，经贝伐珠单抗治疗的患者颅内病灶的 ORR 和 DCR 均优于颅外病灶，且不增加脑转移患者的出血风险。除此之外，贝伐珠单抗对于放射治疗导致的脑坏死和脑水肿也有一定效果，多项研究表明，贝伐珠单抗可以在一定程度上减轻脑水肿。免疫检查点抑制剂程序性死亡受体 1（programmed death protein-1, PD-1）和程序性死亡受体配体 1（programmed death ligand-1, PD-L1）对于肺癌脑转移有一定治疗效果。回顾性分析结果显示，纳武利尤单抗单药二线及二线以后治疗 NSCLC 脑转移患者的颅内 ORR 为 9%～28.1%，颅内 PFS 为 2.2~3.9 个月，中位 OS 为 7.5~14.8 个月。帕博利珠单抗单药一线和一线以后治疗 PD-L1 ≥ 1% 的 NSCLC 脑转移患者的颅内 ORR 为 29.7%。因绝大多数肺癌免疫治疗的前瞻性临床研究均排除了脑转移患者，目前 PD-1 和 PD-L1 单抗治疗肺癌脑转移的研究多为回顾性分析，且这些研究均显示了一定疗效。鞘内注射是将药物直接注入蛛网膜下腔，提高脑脊液内药物浓度，从而杀伤肿瘤细胞。给药途径包括经腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗药物和经 Ommaya 储液囊行脑室内化疗。鞘内注射常用的化疗药物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。鞘内注射化疗药物的同时给予糖皮质激素可减轻化疗药物的神经毒性、缓解症状。鞘内化疗是 NSCLC 脑膜转移的重要治疗手段，对于脑实质转移，目前尚无明确支持证据。肺癌脑转移患者常伴有颅内压升高导致的头痛、恶心、呕吐等症状，颅内高压的患者属于肿瘤急症，首先是积极给予脱水和利尿治疗以降低颅内压，可选择的药物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮质激素，尤其是地塞米松可减轻脑水肿、改善脑转移患者的生活质量，但不改善预后。其次是控制症状，包括抗癫痫和镇痛治疗，由于抗癫痫药物不能降低无癫痫症状的 NSCLC 脑转移患者的癫痫发作风险，因此一般仅用于有癫痫发作症状的患者，不做预防性应用。头痛明显患者可予止痛对症治疗。
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