AL型淀粉样变抗浆细胞治疗——蛋白酶体抑制剂

本文介绍用于AL型淀粉样变患者治疗的蛋白酶体抑制剂（proteasome inhitors，PIs）。

一、作用机制

蛋白酶体（proteasome）是泛素-蛋白酶体信号通路重要组成部分，负责及时降解体内错误折叠的蛋白质以维持正常细胞内稳态。

蛋白酶体抑制剂（PIs）通过抑制蛋白酶体降解相关蛋白，使细胞内错误折叠的蛋白积累，导致异常增生的骨髓浆细胞（bone marrow plasma cells，BMPCs）发生凋亡[1]。

二、蛋白酶体构成

蛋白酶体于1968年首次被发现，是一种位于真核细胞细胞核和细胞质中的复合酶。大部分蛋白酶体为26S蛋白酶体，由1个20S的核心复合物（催化亚基）和两端的一个或两个19S的调节复合物（调节亚基）组成。

20S核心复合物由4个同轴（外侧2个α环，由α1-α7亚单元组成；内侧2个β环，由β1-β7亚单元组成）堆叠形成圆桶状复合物。3个组成型表达β亚基（β1、β3、β5）具有苏氨酸蛋白酶活性位点（分别为“半胱氨酸样”活性位点、“胰蛋白酶样”活性位点、“糜蛋白酶样”活性位点）。

19S调节复合物可以识别泛素（ubiquitin, Ub）化底物，去折叠底物并释放游离形式泛素，打开α环上的降解通道并将去折叠底物送入降解腔。

三、PIs药物

目前已上市的PIs包括第一代PI硼替佐米（bortezomib，研发代码PS-341）、第二代PI卡非佐米（carfilzomib）和伊沙佐米（ixazomib）。

1. 硼替佐米

是全球首个被批准用于治疗多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的PI，也是目前全球应用最广泛的PI，贯穿了MM的诱导、巩固和维持全程治疗。

硼替佐米静脉注射剂（intravenous，IV）最早于2003年5月获得美国FDA批准美国上市（英文商品名为Velcade®，美国强生Johnson & Johnson旗下杨森公司Janssen），用于治疗“复发/难治性（relapsed/refractory，RR）”的MM成人患者[2]。

2005年9月经我国国家食品药品监督管理局（State Food and Drug Administration，SFDA）批准上市（中文商品名为万珂®）。

2008年6月，FDA扩大了硼替佐米的适应证，用于“新诊断（newly diagnosed， ND）”MM的一线治疗[3]。

2012年1月，FDA批准了硼替佐米皮下注射剂（subcutaneou，SC）用于治疗MM患者[4]。

同样，治疗AL型淀粉样变患者，硼替佐米可以与烷化剂（AA）、免疫调节剂（IMiDs）及单克隆性抗体等组成多种方案，包括如下：

硼替佐米 地塞米松（BD或PD或VD或BDex）方案（2007年起报道）[5]

环磷酰胺 硼替佐米 地塞米松（CyBorD或CVD或VCd或BCD）方案（2012年起报道）[6]

硼替佐米 美法仑 泼尼松（VMP或BMP）方案（2014年起报道）[7]

硼替佐米 美法仑 地塞米松（VMD或BMD）方案（2020年起报道）[8]

硼替佐米 来那度胺 地塞米松（BRD或PRD或VRD）方案（2019年起报道）[9]

多项研究已证实，以硼替佐米为基础的一线（first-line）或前线（front line）治疗方案，明显改善了AL型淀粉样变患者的预后，而且安全性良好[10-13]。

其中，对于AL型心脏淀粉样变（cardiac amyloidosis，CA）患者，BD（或PD或VD或BDex）方案最常用，相对安全。

2. 卡非佐米

2012年7月，卡非佐米获得美国FDA批准上市（英文商品名为Kyprolis®，最初由美国的Proteolix公司研发，2009年被美国的Onyx公司收购，2013年被美国安进公司Amgen收购），主要用于治疗RRMM成人患者[14-15]。

2021年7月，卡非佐米经我国国家药品监督管理局，National Medical Products Administration，NMPA，2018年8月后成立）批准上市（中文商品名为凯洛斯®）

治疗方案包括卡非佐米 地塞米松（KD）方案，卡非佐米 沙利度胺 地塞米松（KTD）方案，卡非佐米 来那度胺 地塞米松（KRD）方案，目前只有KD方案获批。

需要指出的是，卡非佐米心血管不良反应（cardiovascular adverse events, CVAEs）或心脏毒性较大，用药前需要仔细评估，用药期间需要加强监测[16]。

3. 伊沙佐米

2015年11月，伊沙佐米获得美国FDA批准上市（由日本武田制药公司Takeda Pharmaceuticals研发，英文商品名为Ninlaro®），也是主要用于治疗RRMM成人患者[17-22]。

2016年12月，伊沙佐米获得我国国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration，CFDA，2013年2月至2018年8月）批准上市（中文商品名为恩莱瑞®）

伊沙佐米是首个口服PI，目前主要治疗方案包括伊沙佐米 地塞米松（ID）方案，环磷酰胺 伊沙佐米 地塞米松（CID）方案，伊沙佐米 来那度胺 地塞米松（IRD）方案。

三种PIs药物比较见表1。

四、给药方案建议

1. 与MM的化疗不同，AL型CA患者的抗浆细胞治疗应该从小剂量起始，如果能耐受则逐渐加量。

2. 推荐采用皮下注射硼替佐米方式以减轻毒性，但是对于严重的水钠潴留患者可以考虑静脉滴注

3. 推荐硼替佐米和地塞米松每周使用一次，以减少药物不良反应。

参考文献

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7.Venner CP, Lane T, Foard D, et al. Cyclophosphamide, bortezomib, and dexamethasone therapy in AL amyloidosis is associated with high clonal response rates and prolonged progression-free survival [J]. Blood, 2012, 119 (19): 4387-4390.

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