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作者单位：1. 辽宁中医药大学；2. 中国医科大学附属第一医院 引用本文：崔永琪，李静. 《中国甲状腺功能亢进和其他原因甲状腺毒症诊治指南》要点解读[J]. 中国实用内科杂志, 2023, 43(11): 881-883, 889. 摘要：甲状腺功能亢进症（简称甲亢）作为一种临床常见的病理综合征，严重影响患者的生活质量与身心健康。为此，中华医学会内分泌分会等5个学会联合制定《中国甲状腺功能亢进和其他原因甲状腺毒症诊治指南》（以下简称指南），该指南结合国内外最新研究证据与临床实践经验编写而成，为甲状腺毒症诊治方案提供了最新的指导建议。文章对指南的更新要点进行解读，并主要结合美国甲状腺学会发表的2016年《甲状腺功能亢进症和其他原因所致甲状腺毒症诊治指南》与之对比。 关键词：甲状腺功能亢进；甲状腺毒症；Graves眼病；甲状腺危象；药源性甲亢  2022年8月，《中国甲状腺功能亢进和其他原因甲状腺毒症诊治指南》（以下简称指南）正式发布。指南由中华医学会内分泌学分会联合中国医师协会内分泌代谢科医师分会、中华医学会核医学分会、中华医学会外科学分会甲状腺及代谢外科学组、中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会共5个学会经过广泛严谨的讨论，最终达成专家共识。本指南针对甲状腺毒症病因的鉴别、Graves病（GD）诊断和治疗方案的选择、对特殊人群的甲状腺功能亢进症（简称甲亢）如青少年甲亢、妊娠期甲亢、老年甲亢的个性化管理、甲亢特殊类型如Graves眼病（GO）、亚临床甲亢、甲状腺危象、药源性甲亢临床诊治等方面进行了具有中国特色实用性的延伸。 指南强调了游离甲状腺素（FT4）和游离三碘甲腺原氨酸（FT3）是诊断甲状腺毒症的主要指标，与美国甲状腺学会（ATA）相比更新了甲状腺激素检测的影响因素，包括病理状态与药物，如：（1）皮质醇增多症和肢端肥大症等严重全身性疾病；（2）应用多巴胺、生长抑素类似物、糖皮质激素、呋塞米等药物治疗；（3）类风湿因子、血甘油三酯>33.9 mmol/L、蛋白质>12 g/L、直接胆红素>0.342 mmol/L等其他干扰因素[1]。 ATA与我国指南共同认为血清促甲状腺激素（TSH）因其最敏感，在下丘脑-垂体-甲状腺轴调节功能完整且未受干扰的情况下，应作为诊断甲状腺毒症的初筛指标。指南调整为高质量证据。指南还指出我国促TSH目前应用第三代免疫测定方法，其检测仍可能受到一些因素影响，并提到糖皮质激素、多巴胺、贝沙罗汀、溴隐亭、生长抑素类似物治疗为其影响因素。 指南提出发射单光子计算机断层扫描（ECT）也可作为甲状腺毒症病因鉴别诊断的一个重要措施（妊娠期及哺乳期禁用），尤其在甲状腺彩超发现有结节时。本指南还特别提出，通过检测甲状腺上动脉或下动脉峰血流速度来帮助鉴别甲亢与破坏性甲状腺毒症。甲状腺上动脉峰血流速度>40 cm/s时诊断GD的特异度为81.8%，其灵敏度为82.9%[2]。利用超过40～50 cm/s的峰血流速度可用于区分GD与甲状腺炎，是由韩国甲状腺超声影像学会提出[3]。功能试验也可在病因诊断中发挥一定的作用，如促甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋试验、T3抑制试验、奥曲肽抑制试验，尤其是鉴别TSH不适当分泌综合征的病因时可帮助鉴别垂体TSH腺瘤与甲状腺激素抵抗综合征[4]。 在甲亢危象方面，我国指南与ATA一致再次强调了应用Burch-Wartofsky评分，但该评分比较敏感，需要再次结合临床。在治疗方面，丙硫氧嘧啶（PTU）可200～400 mg每6~8 h给药1次，氢化可的松也可以50～100 mg每6~8 h给药1次，均不需要给负荷剂量；也可应用赛治20～30 mg每6 h给药1次给药[5]。 ATDs是治疗GD甲亢的主要方案之一，然而其减量、维持、停药指征等方面，一直缺乏明确的推荐。对比ATA，本指南更具体地推荐了减量和维持方案：在首次治疗1个月时监测甲状腺功能（简称甲功），如果FT3、FT4下降至接近或达到正常值（目标值）进入减量期，甲巯咪唑（MMI）可下调5～10 mg/d，或PTU可下调50～100 mg/d。在维持期，当TSH、FT3、FT4正常时，MMI调整至5 mg/d，或PTU至50～100 mg/d；如甲功仍维持正常，ATDs再减量，并以维持TSH正常的最小剂量维持治疗[6]。指南更明确了停药指征的时机：疗程足够、甲状腺受体抗体（TRAb）阴性、小剂量ATDs维持TSH正常，常为停药的指征，预示缓解可能大[7]。本指南更明确推荐在ATDs治疗中，监测血常规及肝功，尤其是前半年。在关于药物不良反应方面，我国指南更清晰地进行了分类说明，并注明发生频率，其中轻微不良反应主要为皮疹（4%～6%）、一过性粒细胞减少（1%～5%）、轻度肝损伤（很常见）；严重不良反应主要为粒细胞缺乏症（0.1%～0.5%）、严重肝损害（0.1%以下）。 指南新增提示，儿童和青少年GD患者应慎用生物制剂类的免疫调节剂。131I治疗是儿童（>5岁）和青少年GD甲亢患者安全有效的治疗方案。对不能选择药物以及手术治疗的儿童和青少年GD患者也可采取131I治疗[8]。 与2016版ATA相比，指南建议妊娠期甲功监测方案如下：妊娠早期每1～2周监测1次甲功，中晚期每2～4周监测1次，达到正常参考值后每4～6周监测1次[9]。TRAb在孕期仍需监测，但若妊娠早期TRAb阴性，妊娠13～40周以上不需要再次检测；产后甲状腺炎（PPT）甲状腺功能减退期可给予左甲状腺素钠片治疗，4～8周随访1次，至甲功恢复正常水平[10]。 老年甲亢是老年人常见病，也是严重影响老年患者生存质量的疾病。与中青年相比，老年甲功会发生增龄性改变[11]。此外，老年人病情复杂、发生并发症的风险高、器官衰退、用药多的特点也使老年GD甲亢的治疗与中青年甲亢的关注点不同。然而，现行的ATA诊疗指南缺乏针对老年患者合理的评估和治疗标准。 本指南新增此专题，更有针对性地考虑了老年患者的特点和需求，从多个方面针对不同类别的患者提出了个体化的临床管理建议：（1）无老年特异性参考范围时，建议可沿用成人参考范围诊断老年甲亢。（2）指南建议采取老年综合评估（CGA）方法对老年甲亢患者进行评估治疗，预估风险及预后。（3）生存期短或不适合行131I或手术治疗的毒性多结节性甲状腺肿（TMNG）和毒性甲状腺腺瘤（TA）者，可采取ATDs长期维持治疗。（4）伴有心房颤动、快速型心律失常、心力衰竭等心脏病的老年GD甲亢、TMNG和TA，131I治疗为首选一线治疗；（5）巨大甲状腺肿有压迫症状、怀疑合并恶性结节或合并原发性甲状旁腺功能亢进症时，应行手术治疗。 对于老年亚临床甲亢患者，如TSH持续<0.1 mU/L，或存在心脏病高危因素、心脏病、骨质疏松症等合并症时，应积极监测和治疗[12]。 指南更新了GO的诊断，增加了TRAb作为其诊断标准之一，尤其是GO患者单侧突眼时。在治疗与分层管理方面，指南强调：（1）非活动性GO患者突眼的治疗：GO患者应注意局部使用使用人工泪液，建议眼睑闭合不良时在晚上使用游泳镜，防止夜间角膜干燥。非活动性GO必要时可以选择康复手术治疗。轻度活动性GO在生活质量评分（QoL）未受损的前提下可定期随访观察和（或）局部治疗，或给予半年的硒补充治疗[13]。瘙痒、血糖升高等副反应也可因长期过量服用硒被引起。（2）中重度活动性GO患者突眼治疗：一线治疗：指南提出单纯甲泼尼龙静脉注射或甲泼尼龙静脉注射联合口服麦考酚钠（或吗替麦考酚酯）是中重度活动性GO的一线疗法。吗替麦考酚酯在中重度活动性GO的治疗地位得到提升。甲泼尼龙静脉注射联合口服麦考酚钠（或吗替麦考酚酯）：可以减轻用药带来的不良反应，疗效更好。本指南推荐，静脉注射甲泼尼龙（0.5 g/周×6周，0.25 g/周×6周，累积剂量4.5 g），同时口服麦考酚钠0.72 g/d×24周（或吗替麦考酚酯1 g/d×24周）。《2021年欧洲Graves眼病临床实践管理指南》每天口服0.72 g吗替麦考酚酯钠（相当于吗替麦考酚酯1 g/d），仅持续18周，后者的疗程不同于本指南[14]。 本指南推荐，对于糖皮质激素方案6周疗效不佳，甚至恶化的持续性中重度伴活动性GO患者，可使用如下二线治疗：（1）糖皮质激素二次冲击：经眼科会诊和对药物不良反应的评估，第一疗程治疗1个月后，可行第二次激素冲击。（2）糖皮质激素联合免疫抑制剂：糖皮质激素和环孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤中任何一个免疫抑制剂治疗。（3）眼眶放疗：最常用的方案是放射累计剂量20 Gy，10次2周内完成；或每周1 Gy，持续20周完成。由于存在远期致癌风险，35岁以下的患者应慎用眼眶放疗方案，特别是患有高血压或糖尿病视网膜病变的患者[15]。（4）靶向免疫抑制剂：例如替妥木单抗、利妥昔单抗或托珠单抗等。 威胁视力的眼病视神经病变（GO患者突眼的治疗：甲状腺相关DON）应立即给予大剂量甲泼尼龙单次静脉输注（每日0.5～1 g，连续3 d或第1周内每日1次口服），如1～2周内疗效不佳，应紧急行眶内减压术。眼球半脱位应尽快采用眶内减压术。严重的角膜暴露应紧急治疗或采取逐步增加侵入性手术的方式，以防止角膜破裂。 目前ICIs广泛应用于治疗晚期恶性肿瘤，其诱发的甲状腺毒症是一种较为常见的不良事件，故发病前评估其潜在风险至关重要[16]。指南新增了ICIs治疗前监测甲功的具体实施方案，以及ICIs相关甲状腺毒症的治疗评估指标。对于ICIs所引起的甲状腺毒症，既可能是破坏性甲状腺毒症，也可能是Graves病甲亢，应注意对其病因进行鉴别。如果是破坏性甲状腺毒症，可以按照指南给予β-受体阻滞剂对症治疗以及监测甲功。如果怀疑是Graves病甲亢应积极给予抗甲药治疗，并且避免发生甲亢危象。ICIs首次疗程前及每个疗程开始前（2～3周）应监测甲功变化，至少持续5～6个疗程，尤其是有基础甲状腺疾病者可考虑提高监测频率。 本指南在病因鉴别中强调了TRAb与超声峰血流速度的重要意义，规范了药物的起始和减量模式，以及对甲亢危象的评估和治疗，对老年甲亢和GO都进行了分层管理的详细介绍与个体化管理，增加了ICIs致甲状腺毒症的评估和治疗。针对不同类型的患者提供了相应的治疗策略，指明未来进一步研究的方向，更有利于本领域的规范化诊治。 参考文献（略） 实 至名归 用 者为尚 喜欢就点个“👍”和“在看”呗~ |
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