“肺炎”竟让患者无法行走？穿刺活检识出罕见病因……

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呼吸保卫战第56期来啦！

 

患者发热、咳嗽，CT提示肺部感染，首次入院治疗后病灶吸收，患者出院。然而半个月后，患者竟然腿脚无力到连站立走路都困难只能再次入院。CT检查却还是提示肺部感染，查血也提示感染指标升高。到底是什么疾病……

首次入院，吸收好转后出院

  患者概况：

患者女性，78岁，因间断发热20天，加重伴咳嗽3天于2023-3-21首次入院。

患者20天前无明显诱因出现发热，病初多于傍晚发热，伴畏寒、肌肉关节疼痛不适，未监测体温，体温可自行降至正常。

无头痛、头晕，无喷嚏、流涕，无腹痛、腹泻、恶心、呕吐不适，无咳嗽、咳痰。

就诊社区诊所后，予以“左氧氟沙星”药物治疗，症状可缓解后疾病反复。

3天前病情加重，伴有咳嗽，干咳无痰，体温高达39℃，为行进一步诊治来我院。3-21门诊查胸部CT提示肺部感染，遂于我科住院治疗。

既往史：平素体质良好，既往有糖尿病病史，口服二甲双胍药物控制血糖，自诉血糖控制尚可；有高血压病史，未服用药物治疗，目前血压控制可；有冠心病病史，长期口服麝香保心丸、美托洛尔治疗，近期无胸闷、胸痛不适发作，病情稳定。

  查体：

生命体征平稳，轮椅推入病房，双肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未及杂音，腹软，全腹无压痛、反跳痛，双下肢无水肿。

入院后检查

3-21

血常规：白细胞计数 4.61 x10⁹/L ，红细胞计数 4.16 x10¹²/L ，血红蛋白测定 80.00 g/L ↓，红细胞比积 24.70 % ↓，平均红细胞体积 59.40 fl ↓，平均红细胞血红蛋白定量 19.20 pg ↓，血小板计数 173 x10⁹/L ，中性粒细胞百分比 67.10 % ，淋巴细胞百分比 18.20 % ↓，中性粒细胞绝对数 3.09 x10⁹/L ，淋巴细胞绝对数 0.84 x10⁹/L ↓，单核细胞绝对数 0.67 x10⁹/L ↑。

超敏C反应蛋白（CRP） 41.38 mg/L ↑。

肝肾功能、电解质、血脂大致正常。

自身抗体谱：均阴性 。T-SPOT.TB抗原阴性。体液免疫：均阴性。免疫球蛋白E <0.5IU/ml；尿常规：尿隐血试验 2+ P 。

予以头孢哌酮舒巴坦钠3.0g q8h×14天，3-25加用伏立康唑 200mg q12h×8天抗感染治疗，患者症状好转。

3-25

我科完善支气管镜检查：肺泡灌洗液NGS：大肠埃希菌、副流感嗜血杆菌。肺泡灌洗液半乳甘露聚糖抗原（BALF GM） 1.106；

03-29

复查胸部CT肺部病灶有游走性病变不能排除机化性肺炎可能，经验性予以糖皮质激素（甲强龙40mg qd×5天）。

04-03

拟于CT引导下肺穿刺，胸部CT提示患者经治疗病灶吸收好转，暂未行肺穿刺活检，出院随访。

图1 患者CT检查影像

院外未能坚持治疗，再次入院

4-21

患者再次出现发热，最高体温38.9℃，伴双下肢乏力、指端感觉异常，性质难以描述，不能行走，轮椅推入我院门诊就诊，行胸部CT提示肺部感染，同时血感染指标升高，门诊遂以“肺部感染”收治入院。

4-21

血常规：白细胞计数 10.46 ×10⁹/L ↑，嗜酸性粒细胞绝对数 0.17 ×10⁹/L ，超敏CRP 82.98 mg/L ↑。

凝血功能：低分子肝素浓度检测 0.01 IU/ml ，抗凝血酶III 82.00 % ，国际标准化比值（INR） 1.14 ，凝血酶原活动度（PTA） 80.00 % ，凝血酶原时间 14.60 秒 ↑，活化部分凝血活酶时间 35.10 秒 ，纤维蛋白原 7.32 g/L ↑，纤维蛋白降解产物试验 6.21 μg/ml ↑，D－二聚体试验 2.55 ug/ml ↑，凝血酶时间 17.80 秒 。

心肌标志物：肌钙蛋白I检测 <0.02 ng/ml ，肌红蛋白检测 14.40 ng/ml ，B型脑尿钠肽检测 28.85 pg/ml ↑。

免疫检验报告：免疫球蛋白E 501.00 IU/ml ↑，类风湿因子 498.00 IU/ml ↑。免疫检验报告：抗环瓜氨酸肽抗体 <0.5 U/ml 。

尿常规：尿隐血试验 2+ P 。

治疗上予以哌拉西林他唑巴坦+伏立康唑，同时再次给予激素治疗。

2023-4-24

我院行腰椎MRI提示：腰椎轻度退变，L2-3、L4-5、L5-S1椎间盘膨隆，S1-2水平骶管囊肿可能。

左膝关节MRI提示：1、左膝关节内侧半月板后角损伤（3度），外侧半月板前后角损伤变性（2度），后交叉韧带信号略增高，关节腔及髌上囊积液；2、左膝关节退变，关节面软骨磨损，左侧髌骨软化症。

4-25 行肺穿刺活检：

病理诊断：（右上肺穿刺组织）黏膜慢性炎伴嗜酸性粒微脓肿，肺泡腔内嗜伊红色无定形物沉积，请结合临床及其他相关检查。

抗酸染色（-），PAS染色（-），刚果红染色（-）。免疫组化：CK7（+）、TTF-1（+）、NapsinA（+）、EGFR（+/-）、ALK（-）、P40（-）、CD68（组织细胞+）、Syn（-） 。

图2 右上肺穿刺组织病理

2023-5-2

 免疫检验报告：抗心磷脂抗体IgG 6.09 GPLU/mL ，抗肾小球基底膜抗体测定<2.00 AU/mL ，抗中性粒细胞胞质抗体测定 阴性（-） ，抗中性粒细胞核周抗体测定 阳性（+） ↑。PR3（-）、MYO（+）。

2023-5-5

CT检查报告：胸部CT增强　两肺感染复查，对比前片4-24好转。五官颌面CT平扫（副鼻窦）：右侧上颌窦炎。

2023-5-5

患者一般情况尚可，予以出院。门诊随访，5-31肺部CT较前明显好转。

图3 患者第二次出院时肺部CT

★ 专家点评

上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心 呼吸与重症医学科 李立群 主任医师

本病人以发热为首发症状，肺部受累，复查胸部CT提示：肺部病灶游走性病变，磨玻璃结节斑片影表现，局部环礁征（反晕征）。经过抗生素治疗吸收欠佳，怀疑机化性肺炎（OP），给予甲泼尼龙40mg静注 1次/日，应用5天，CT检查提示肺部病灶明显吸收。患者出院后未服用激素，2周后再次发热，伴有下肢末梢疼痛，活动障碍，CT病灶复发及新发病灶，肺穿刺病理发现嗜酸性粒微脓肿，pANCA（+）。鼻窦CT检查：提示鼻窦炎，考虑ANCA相关血管炎（AAV）。

ANCA相关性血管炎包括：肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。

鼻窦受累时可出现鼻黏膜增厚、鼻窦炎症和乳突炎的表现，一些患者会出现鼻窦骨破坏，此时需与鼻窦恶性疾病鉴别；肺部受累可表现为胸腔积液、肺浸润影、结节和空洞，空洞多为厚壁空洞；EGPA患者最常见的是肺部浸润影，可为一过性且部位多变；肺间质病变是MPA患者最常见的肺部病变；气道受累者可出现气道黏膜与管壁增厚、气道狭窄、气道软骨破坏和气管环结构消失、气管塌陷。

AAV病理改变包括：小血管壁的炎症与坏死，表现为包括中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等各种炎细胞浸润及血管壁的纤维素样坏死，血管壁的纤维素样坏死是血管炎的特征性病理改变，是确诊AAV的金标准。发生炎症反应的血管壁会出现胶原沉积、纤维化，造成血管壁增厚、管腔狭窄，可继发血栓形成。

除EGPA外，血管壁嗜酸性粒细胞浸润很少见。在血管壁浸润的炎症细胞还会形成巨细胞和由不同炎症细胞组成的肉芽肿，如见于GPA患者的淋巴细胞性肉芽肿和EGPA的嗜酸粒细胞性肉芽肿。在一个血管炎患者中，可以存在一种以上的血管病理改变，即使在同一受累的血管，其病变也可呈节段性。

EGPA是一种可累及全身多个系统的少见的自身免疫性疾病，主要表现外周血及组织中嗜酸性粒细胞增多、浸润及中小血管坏死性肉芽肿性炎症。

Nature Reviews Rheumatology 杂志2023年发表了首部针对于嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）的诊断与治疗循证指南。

目前EGPA的诊断主要参考1990年美国风湿病学会提出的分类标准：（1）哮喘样症状（或喘息发作）；（2）嗜酸粒细胞增多（≥10%或绝对值≥1.5x10⁹/L）；（3）单发或多发性神经病变；（4）非固定性肺浸润；（5）鼻窦炎；（6）血管外嗜酸粒细胞浸润。符合4条或以上者可诊断EGPA。

2022年美国风湿病学会/欧洲风湿病协会联盟EGPA分类标准

注：仅在诊断为中小血管炎的基础上使用;以上7个项目总分6分，可分类为ECPA

EGPA的发展分为三个阶段。第一阶段是前驱期，以支气管哮喘、过敏性鼻炎和鼻窦炎为特征，通常持续 3-10年。第二阶段是嗜酸性粒细胞阶段，可以观察到嗜酸性粒细胞增多和嗜酸性粒细胞浸润到组织和器官中。第三阶段是血管炎期，其临床表现与血管炎一致，如可触及的紫癜和周围神经病变。

对疑似EGPA的患者需进行多学科诊断评估，确诊前要排除其他嗜酸性粒细胞和血管炎性疾病，并检查主要的疾病并发症，特别是心脏、呼吸系统、皮肤、肾脏和神经系统受累情况，以及ANCA和嗜酸性粒细胞增多症。所有疑似 EGPA 患者都应进行 ANCA 检测。30-40% 的 EGPA 患者可检测到 ANCA，其中大多数 MPO-ANCA 检测呈阳性。MPO-ANCA 阳性患者经常表现出血管炎特征，例如肾小球肾炎、神经病变和紫癜，而 ANCA 阴性患者更常表现出心肌病和肺部受累。（证据等级2a；推荐等级：B）

EGPA的治疗分为诱导缓解和维持治疗，病情达到缓解后，进行维持治疗。糖皮质激素（GC）是EGPA的主要治疗方法。对于GC治疗效果不佳或预后不佳的患者，推荐将环磷酰胺（CTX）作为免疫抑制剂，对于环磷酰胺难治或不耐受的患者，可替代使用利妥昔单抗（RTX）、吗替麦考酚酯（MMF）和硫唑嘌呤（AZA）。美泊利单抗是一种白细胞介素（IL）-5抑制剂，根据最近的一项临床试验，越来越多地用于治疗EGPA。对于重症 EGPA 患者的维持缓解，推荐使用利妥昔单抗、美泊利单抗或传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）联合糖皮质激素。对于非重症 EGPA 患者，建议单独使用糖皮质激素或与美泊利单抗联合使用。糖皮质激素应逐渐减至最小有效剂量以降低毒性。

参考文献

1.King TE Jr, Lee JS. Cryptogenic Organizing Pneumonia. N Engl J Med. 2022 Mar 17;386(11):1058-1069. doi: 10.1056/NEJMra2116777. 

2.Evidence-Based Guideline for the diagnosis and management of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis.Nature Reviews Rheumatology | Volume 19 | June 2023 | 378–393

3.Watanabe R, Hashimoto M.Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis: Latest Findings and Updated Treatment Recommendations.J Clin Med. 2023 Sep 15;12(18):5996. doi: 10.3390/jcm12185996.

4.Emmi, G., Bettiol, A., Gelain, E. et al. Evidence-Based Guideline for the diagnosis and management of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. Nat Rev Rheumatol 19, 378–393 (2023).

5.刘怡彤, 张婷, 施举红. 嗜酸性肉芽肿性多血管炎治疗进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(3) : 305-310. DOI: 10.3760/cma.j.cn11214

责任编辑：砍树

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