学术速递丨《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》专家解读

浪迹天涯soyxqc 2023-12-06 发布于山东

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2型糖尿病（T2DM）相关慢性肾脏病（CKD）是我国乃至全球重大公共卫生问题。近年来，T2DM相关CKD在我国的患病率逐年上升，已成为我国CKD的首位住院病因，也是终末期肾病的主要原因，严重影响患者的生活质量和预期寿命。患者疾病知晓率低、就诊时机晚、并发症多、治疗药物匮乏、患者预后差，疾病管理面临多重挑战。

随着新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮等新型治疗药物的问世，T2DM相关CKD患者的治疗迎来了新的选择。然而，广大临床医生对新型药物的认知不足，临床使用经验欠缺，影响了新型药物在临床中的充分合理使用以及患者疾病预后的改善。

2023年10月，由我国内分泌领域联合肾脏病领域多位专家共同撰写的《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》（以下简称《共识》）正式在《中华糖尿病杂志》和《中华肾脏病杂志》同步发表，为临床合理规范使用非奈利酮提供有效参考。

在此，参与该共识撰写的专家——福建省立医院洪富源教授结合自身临床实践经验对该《共识》的核心要点进行解读，本文特此整理，以飨读者。

作为参与制定此次《共识》的专家，请您介绍一下本次《共识》制定的背景和目的是什么？

此次《共识》的发布基于我国T2DM相关CKD形势及临床对非奈利酮规范使用方法的需求背景，旨在促进临床充分合理使用非奈利酮，从而延缓患者肾心进展，改善患者预后。

目前我国糖尿病患者数量位居全球首位，T2DM已成为我国CKD首位住院病因及终末期肾病的主要原因，是我国肾脏疾病防治面临的重大挑战。既往多项研究表明，亚洲T2DM患者更易合并蛋白尿，且蛋白尿水平更高，更易进展为终末期肾病，所以临床应加强对肾心双重风险管理的重视。既往T2DM相关CKD的治疗药物匮乏，临床亟待寻求新型有效的治疗药物。

nsMRA非奈利酮的出现为T2DM相关CKD治疗带来了新的希望。作为获批用于T2DM相关CKD治疗的新型nsMRA药物，非奈利酮满足了我国临床对T2DM相关CKD治疗新药的需求。此外，目前多个国际权威指南已将非奈利酮列为A类推荐，推动非奈利酮循证医学证据向临床实践转化。

对于我国肾内科医生而言，非奈利酮作为一种新的治疗药物，在临床的使用经验有限，只有加强认知和明确使用规范，才能让更多T2DM相关CKD患者从中获益。

作为全球获批用于治疗T2DM相关CKD的新型nsMRA，非奈利酮可以为中国患者带来哪些临床价值？

盐皮质激素（MR）过度激活介导的炎症纤维化是T2DM相关CKD发生和发展的关键驱动因素，会促进心肾组织活性氧生成，介导组织炎症反应及纤维化过程，进而引起心肌肥大、心室重构、肾小球肥大、硬化等心肾损害，最终导致心肾不良结局。

阻断MR过度激活是T2DM相关CKD的重要治疗策略。然而传统治疗药物如肾素-血管紧张素抑制剂（RASi）及钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂均无法充分阻断MR过度活化，新型nsMRA非奈利酮则可直击疾病本质，作用于肾心靶器官，精准发挥抗炎抗纤维化作用，从而有效降低蛋白尿，实现肾心共治。

既往FIDELIO、FIGARO以及FIDELITY 3项大型临床研究已充分证实非奈利酮的疗效：对于G1～G4期的CKD广泛人群，在最大化RASi治疗、血压血糖危险因素控制良好的基础上，非奈利酮仍可进一步显著降低蛋白尿以及肾心复合终点风险，且对于不同估算肾小球滤过率（eGFR）和尿白蛋白肌酐比值（UACR）患者，具有一致的肾心获益。

此外，相较整体人群而言，中国人群表现出了更优的肾脏获益：FIDELIO研究中国亚组数据表明，中国人群使用非奈利酮可显著降低肾脏复合终点风险达41%；10月份举办的欧洲糖尿病研究协会年会上重磅发布的FIGARO研究中国亚组数据也表明，中国人群使用非奈利酮治疗可显著降低肾脏复合终点风险达52%；治疗4个月UACR显著下降39%，且治疗期间作用持续。

非奈利酮在中国患者中获益更多的原因之一可能是中国人群的高盐摄入饮食习惯及其导致的更严重的肾脏损伤。研究发现，中国人群饮食中钠摄入量普遍较日本、英国、美国等高，且中国肾脏病人群广泛，负担较重。此外，动物研究也表明，在MR的作用下，高盐饮食会对动物肾脏造成更为严重的损伤。因此，高盐饮食可能会引起MR过度激活，继而诱导炎症纤维化进展，最终导致肾病、心血管事件发生。

该《共识》具体包含哪些核心内容？其中又有哪些要点内容值得临床医生关注？

为了更好应用于临床，针对《共识》发布的内容，临床医生可特别关注以下几个重点方面：

适宜人群：

对于UACR≥30 mg/g的糖尿病合并CKD患者，应尽早使用非奈利酮以降低远期肾心不良事件进展风险。
对于糖尿病合并CKD伴动脉粥样硬化性心血管疾病或高风险人群，建议及早使用非奈利酮以降低心血管不良事件发生风险。

使用时机：

非奈利酮不影响现有降压和降糖药物治疗，可在现有治疗方案基础上直接起始使用，每日1次。

非奈利酮可与RASi联用，对于已使用RASi治疗仍存在蛋白尿患者，联合非奈利酮可降低CKD进展风险，改善心血管结局。
对于临床上不能使用、不能耐受RASi的患者，可使用非奈利酮以降低CKD进展及心血管不良事件风险。

非奈利酮可与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂联用，两者联用可进一步降低蛋白尿，延缓CKD进展，降低心血管风险，减少高钾血症发生。

用法用量：

非奈利酮的起始剂量需综合患者eGFR和血钾水平判定。

对于血钾≤5.0 mmol/L，eGFR≥60 mL/（min·1.73m²）的患者，推荐20 mg/d标准剂量；血钾≤5.0 mmol/L，25 mL/（min·1.73m²）≤eGFR＜60 mL/（min·1.73m²）的患者，推荐10 mg/d半量起始；起始治疗4周内监测血钾与eGFR水平，若患者血钾≤4.8 mmol/L且eGFR与上次检测相比降低≤30%，可增加剂量至20 mg/d或维持20 mg/d标准剂量治疗。

多篇研究指出，非奈利酮降低蛋白尿的作用与剂量和时间存在相关性。

Ⅱ期研究ARTS-DN显示，相较安慰剂，非奈利酮可改善UACR且呈剂量依赖性，其中20 mg/d标准剂量UACR改善疗效最佳，且在广泛剂量范围内未显著增加高血钾症风险。

基于FIDELIO-DKD研究个体数据进行的药动/药效模型分析也显示，与10 mg/d相比，20 mg/d组的UACR降幅更明显，eGFR稳定效果更好。

FIDELIO-DKD研究和FIGARO-DKD研究中，非奈利酮平均用量分别为15.1 mg/d和17.5 mg/d，患者耐受性良好。

此外，非奈利酮对UACR疗效的稳态药物效应时间为138 d，在达到稳态时间前，随着时间延长，非奈利酮20 mg/d治疗可进一步降低UACR。

Ⅲ期临床研究表明，使用非奈利酮治疗4个月UACR降幅达32%，且作用持续。

所以，为了实现患者最大化肾心获益，对于血钾正常的患者，推荐使用非奈利酮20 mg/d标准剂量进行长期治疗。

您认为该《共识》对于临床实践和改善患者预后有哪些积极的意义和影响？

目前多方权威指南、专家都强调，T2DM相关CKD治疗需要“肾心共治”，选择能够有效管理蛋白尿，同时改善肾心预后的药物是延缓疾病进展的重要手段。

此次《共识》是由内分泌和肾脏病领域多位专家组基于已有的研究证据，结合临床实践经验，经多次讨论形成的一项中国专家共识，《共识》对非奈利酮的作用机制、药理学特性、循证医学证据、适宜人群、具体用法及注意事项等进行了详细阐述，并形成了27项推荐意见，为临床充分合理使用该药物提供参考。

作为一种新型药物，您认为非奈利酮在未来的临床实践中还有哪些需要探索和研究的问题？

FIDELIO、FIGARO等研究的中国亚组数据均显现出非奈利酮在中国人群中获益更高。

目前针对非糖尿病人群的FIND-CKDⅢ期研究、针对射血分数保留的心力衰竭人群的FINE-ARTSⅢ期研究等临床试验正在开展，非奈利酮的问世无疑推动了糖尿病肾病乃至非糖尿病肾病，以及更广泛治疗领域的革新和进步，随着非奈利酮的广泛临床应用，其将推动治疗策略全面升级，为临床带来新武器，为患者带来新希望。

小结

尽管我国T2DM相关CKD治疗形式依旧严峻，但随着越来越多相关治疗药物的研究开展，以及新型药物的临床应用，未来我国T2DM相关CKD患者将获得更全面、有效的治疗。此次《共识》将理论研究与临床实践相结合，为内分泌科、肾内科医生提供了治疗T2DM相关CKD的新方法，使临床和患者受益。

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