大约10%-20%的NSCLC患者对EGFR-TKIs 原发耐药,据报道,多种共突变与EGFR-TKIs的原发耐药有关,其中,与EGFR 19DEL/L858R共存的EGFR罕见突变由于缺乏功能证据很容易被忽视。本期,江苏省肿瘤医院肿瘤内科史美祺医生将为我们分享一例Ⅳ期双肺上叶多灶性肺腺癌,伴随纵隔及右肺门淋巴结、多发骨转移,携带EGFR L858R突变的患者,对一线奥希替尼原发耐药,通过NGS分析初诊肿瘤组织以及耐药后的胸水和血液样本,找到患者潜在的耐药克隆。 患者男性,79岁,2021年6月因胸骨疼痛入院,PET/CT显示:两肺上叶不规则亚实性结节,右肺上叶病灶FDG摄取增高(27×18 mm),考虑多灶性肺癌可能,并纵隔及右肺门淋巴结转移及多发骨转移,右肺穿刺病理显示中分化腺癌。血清CEA为397 ng/ml。最终诊断为临床IV期(cT2N2M1)肺腺癌。 其右肺穿刺组织经DNA-NGS(Simceredx,包含551个基因)测序鉴定出EGFR p.L858R(AF=1.32%)和EGFR p.S645C(AF=7.13%)。依据CSCO与NCCN指南,EGFR p.L858R在肺腺癌中有多种获批靶药,患者于2021年7月接受奥希替尼(80 mg, 每日1次)作为一线治疗。 奥希替尼服用一个月后,患者自述骨痛加重,咳嗽呼吸道症状加重,胸闷加重(2021年8月)。CT复查显示右肺肿块缓慢增大(27×18 mm)。血清CEA明显升高(397 ng/ml→518.77 ng/ml)。临床综合评估患者疾病进展,对奥希替尼原发耐药。 此时患者不适合活检,且强烈拒绝化疗及注射类药物。考虑到安罗替尼已广泛应用于EGFR- TKIs经治的患者,EGFR与VEGF及其受体VEGFR之间存在串扰,且同时靶向这两种通路具有协同作用,我们尝试将奥希替尼与安罗替尼联用,尽管右肺肿块较前相似(24×18 mm),但2021年10月复查显示CEA再次升高(518.77ng/ml→744 ng/ml),缓慢进展。 根据IMpower150和ORIENT-31研究,对于经治的EGFR突变NSCLC,免疫检查点抑制剂联合化疗和抗血管生成药物有效地延长了PFS。一项回顾性临床研究也表明,与单独使用帕博利珠单抗相比,帕博利珠单抗联合化疗或抗血管生成药物可显著延长EGFR突变NSCLC患者的OS。因此,从2021年11月开始,对患者给与了两个周期的帕博利珠单抗联合培美曲塞,移除了毒副作用较高的铂类化疗药。 2021年12月,复查CT显示右肺肿块明显增大(29×34.8 mm),且CEA水平居高不下(640 ng/ml)。2022年1月,患者送检胸水和血液标本进行NGS分析,结果显示胸水 (AF=61.36%)和血浆(AF=22.18%)中均检出EGFR S645C,但未检出EGFR L858R。我们意识到EGFR p.S645C可能是驱动疾病进展的主要因素,本计划讨论下一步治疗方案,但患者出院后未能随访。 结合患者初诊肿瘤样本中,EGFR S645C丰度(AF=7.13%)高于EGFR L858R(AF=1.32%),且奥希替尼治疗失败后,血浆和胸水中仅检出EGFR S645C,而未检出EGFR L858R,提示EGFR L858R可能为亚克隆,EGFR S645C为主克隆。据报道,一名携带EGFR/BRAF共突变的肺腺癌患者使用一线阿法替尼疗效有限,由于与EGFR L858R相比,BRAF V600E突变等位基因的频率更高,因此改用BRAF/MEK抑制剂疗效显著。此外,利用循环肿瘤DNA监测肺癌中微小残留疾病的研究表明,克隆突变比亚克隆突变更能预测复发风险,上述研究表明鉴定主克隆和亚克隆的重要性。 肿瘤内多个亚克隆的存在是癌症患者靶向治疗的挑战之一,单细胞分析证实了晚期EGFR激活突变NSCLC中的瘤内异质性。假设该患者经奥希替尼治疗后,L858R细胞被消除,S645C细胞生长,因此血浆和胸膜液中仅检测到EGFR S645C,这表明奥希替尼可以抑制L858R亚克隆,但对S645C克隆无效。不幸的是,由于EGFR S645C较为罕见,且缺乏获批靶药,该患者的一线治疗受到限制。 据报道,在美国癌症研究协会(AACR)基因组学证据肿瘤信息交换(GENIE)病例中,EGFR S645C存在于0.02%的病例中,在本地数据库(Simceredx)中,EGFR S645C在肺癌中的检出率为0.028%(14/49255)。临床前研究显示:EGFR S645C是功能获得性突变,对厄洛替尼以及奥希替尼均显示耐药,功能分析显示EGFR S645C与KRAS G12C的表达谱高度相关,表明EGFR S645C的活性依赖于MEK的再激活,因此,EGFR-TKIs联合MEK抑制剂或许是一种有限但有效的选择。 这是首例报道EGFR S645C对奥希替尼原发耐药的临床证据,为临床提供了更高级别的循证证据;EGFR S645C作为主克隆时,其强大的致癌能力值得我们关注,期待该靶点的药物研发;另外,EGFR激活突变NSCLC肿瘤的瘤内异质性提示应注意鉴别主克隆和亚克隆,为患者提供精准诊疗服务。 指导专家:史美琪教授 声明:本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用,不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导,也不应被视为诊疗建议。如该信息被用于了解资讯以外的目的,平台及作者不承担相关责任。 |
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