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由于EGFR基因突变在肺鳞癌中的发生率极低，获得性T790M突变更为罕见，使得相应靶向药物治疗的大规模临床试验变得非常困难。虽然AURA系列临床试验说明EGFR T790M突变患者可从奥希替尼中获益，但研究仅入组了5例肺鳞癌患者且未显示其结果。因此，奥希替尼用于肺鳞癌的疗效尚不明确。本期内容将报道一例使用一代EGFR-TKIs获益并在治疗后出现T790M相关获得性耐药的肺鳞癌患者。 一、基本情况 患者，男，62岁。最初因咳嗽，咳痰一月余，咯血十天入院。 既往史：无异常。 个人史和家族史：患者长期吸烟史约40年，10支/天，余正常。 入院查体：入院时神志清楚，心率 75次/分，血压128/75mmHg，近两月来体重减轻4kg，左下肺呼吸音减弱。其他体格检查正常。 实验室检查：CEA：6.93ng/ml；CYFRA21-1：14.63ng/ml。 影像学检查：CT示：左肺下叶占位性病变；MRI示：右侧股骨颈和坐骨长T1、T2信号；核素骨显像示：骨TC-99m摄取增加。 影像学检查 诊断：经支气管肺活检和组织细胞学检查证实为肺鳞癌，无腺鳞混合癌及其他成分，分期为IV期（cT2N2M1b），EGFR19外显子突变。 二、治疗经过 2013年11月患者开始服用吉非替尼 250mg/天，疗效评价 PR。 2014年6月，CT示：左肺病灶进展，肋骨和腹部淋巴结新发转移。随后停止服用吉非替尼，改为吉西他滨和顺铂联合化疗2周期。 不幸的是，患者肺和T11肋横突关节再次出现疾病进展。随后二线方案改为多西他赛和顺铂给药2周期。 疗程结束后，患者主诉头痛，脑MRI示左侧小脑多个新发病灶。随即患者接受全脑放疗（WBRT，37.5Gy/2.5Gy/15f）和长春瑞滨单药化疗（20mg/m2，静脉注射，第1、8、15天，每28天重复）。但由于重度骨髓移植，患者在第15天中止化疗计划。 随之，患者在CT引导下再次行左肺肿块经皮穿刺活检，病理提示肺鳞癌，基因检测为EGFR 19外显子缺失不伴有T790M突变，与基线水平保持一致。 病理标本 2014年12月，患者开始接受厄洛替尼治疗。 3个月后，肿瘤转移至肝脏，同时因纵膈淋巴结肿大而出现吞咽困难并逐渐出现恶病质。后续对之前的活检标本采用新一代NGS检测，报告证实EGFR 19外显子缺失（等位基因频率70.2%）伴有T790M突变（等位基因频率为9.2%）。 两次基因检测结果对比 2015年3月，患者予以奥希替尼 80mg po QD给药。2周内，患者吞咽困难和ECOG状态改善；4个月后，吞咽功能恢复至正常，胸部CT提示部分缓解。 治疗经过 三、结局和随访 2016年1月后，患者ECOG状况显著恶化，于2016年2月死于疾病进展，奥希替尼用药后PFS未超过10个月，总生存时间29个月。 专家点评 携带EGFR突变的肺鳞癌是少见的，而同时携带T790M突变的肺鳞癌则更罕见。回顾以往研究，AURA系列临床试验仅报道了14例肺鳞癌患者，有9例患者的治疗信息可用，其中5例为腺癌转化为鳞癌，其余3例患者为第一代EGFR-TKIs获得性耐药，但均未使用第三代EGFR-TKIs。本次报道为首例奥希替尼治疗T790M获得性耐药有效的病例，同时可以观察到本例患者为第一代EGFR-TKIs继发性的T790M获得性耐药，这意味着T790M突变也是肺鳞癌获得性耐药的重要机制。 另外，多次活检检查有助于准确的病理诊断和分子诊断，有时腺鳞癌或其他混合成分的癌会被误诊为肺鳞癌，这就需要多次活检及结合影像学、病史等特点分析，其中T790M突变的检出也归功于NGS相较于ARMS-PCR的灵敏度高，未来EGFR T790M突变的检测会更倾向于NGS检测。 最后，以往研究表明，肺鳞癌和肺腺癌的EGFR通路可能不同，本例患者一线吉非替尼治疗PFS为8个月，虽高于以往研究数据，但仍明显低于腺癌，所以此病例或提示两者的EGFR通路有所差别，但仍然需要大型临床试验研究。 参考文献： Significant benefits of osimertinib in treating acquired resistance to first-generation EGFR-TKIs in lung squamous cell cancer: A case report.World J Clin Cases.2019 May 26;7(10):1221-1229. doi: 10.12998/wjcc.v7.i10.1221. |
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