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抗凝药物用于治疗急性缺血性脑卒中已有近70年的历史，作为缺血性脑卒中预防和治疗的手段之一，是脑卒中急性期最受争议的药物。抗凝治疗因其预防脑梗死复发的效果和导致出血的副作用都显而易见，故哪些患者可从中获益(利大于害)、何时开始进行治疗一直都是研究的热点，也一直是国际脑卒中学术会议上辩论的焦点。 20世纪初，美国Johns Hopkins医院的医学生Melean首先分离出抗凝化合物。后来Link等发现了一种天然香豆素，这种天然香豆素是牛草腐烂后形成的一种物质，可以引起牛的出血。20世纪50年代，临床医生开始对短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)、进展性脑卒中和完全性脑卒中使用抗凝剂。1962年发表了第一个评价抗凝剂治疗各种缺血性脑卒中效果的随机对照试验，但该研究没有证明其疗效。人们曾一度对抗凝剂在脑卒中的应用失去兴趣，后来认识到上述试验开展于CT问世以前，当时很难准确区别缺血与出血，且受早期研究方法的局限，其结果的可靠性较差。随着对脑卒中防治的重视和CT的普及，人们于20世纪90年代再次燃起对抗凝剂的临床研究热情，抗凝剂在心房颤动患者中预防脑卒中的效果被证明后，更加鼓舞了研究者们，先后进行了多项临床试验，逐渐明确了抗凝治疗的适应证。对于缺血性脑卒中发生后是否使用抗凝治疗应根据患者有无心房颤动，是急性期或非急性期，有无出血倾向等问题来决定。关于这些问题的研究证据如下：研究显示，TIA或小卒中后7天内复发的风险为10%,1月内复发的风险为20%。故预防早期复发对改善预后、降低死亡或残疾有重要价值。Peter AG Sandercock等2015年的Cochrane系统评价纳入了24个随机对照试验(randomizedcontrolled trial,RCT)共23748例患者，以评估急性缺血性脑卒中患者急性期(发病后14天内)使用抗凝剂的治疗效果及安全性；2015年发表的系统评价是在2008年基础上的更新，相较前版未新增符合纳入标准的研究。纳入研究的受试者年龄范围在28~92岁，有较多受试者年龄超过70岁；大多数研究中男性略多于女性；大多数研究排除了出血高风险患者(如凝血功能紊乱、肝肾功能衰竭)。纳入研究使用的抗凝剂包括：普通肝素(8个RCT:6个皮下给药，2个静脉给药)、低分子肝素(8个RCT)、类肝素(3个RCT:2个皮下给药，1个静脉给药)、口服维生素K拮抗剂(2个RCT:1个为双香豆素，1个为苯茚二酮)、凝血酶抑制剂(3个RCT:2个为MD805,1个为阿加曲班)。纳入研究的给药时间分别是脑卒中发生后12小时内(1个RCT)、24小时内(2个RCT)、48小时内(10个RCT)、14天内(11个RCT)。结果发现，基于11个试验(22776例患者)的荟萃分析提示，急性期抗凝治疗未能降低随访期末任何原因导致的死亡风险(OR=1.05,95%CI0.98~1.12),并且基于8个试验(22125例患者)的荟萃分析也提示，急性期抗凝治疗也未降低随访期末死亡或残疾风险(OR=0.99,95%CI0.93~1.04)。此外，急性期抗凝治疗虽降低了缺血性脑卒中复发风险(OR=0.76,95%CI0.65~0.88),但也增加了症状性颅内出血风险(OR=2.55,95%CI1.95~3.33);急性期抗凝治疗虽降低了症状性肺栓塞发生风险(OR=0.60,95%CI0.44~0.81),但该获益也被颅外出血风险增加所抵消(OR=2.99,95%CI2.24~3.99)。根据当前随机对照试验的研究证据，缺血性脑卒中患者急性期抗凝治疗并无近期或远期利大于害的净效益；急性期抗凝治疗虽可降低脑卒中复发风险、深静脉血栓形成和肺栓塞发生风险，但也明显增加了颅内和颅外出血风险。 Eivind Berge等2002年的系统评价共纳入4个较高质量的随机对照试验(16558例患者),比较了缺血性脑卒中急性期(发病后14天内)使用抗凝剂与抗血小板药物的治疗效果及安全性。这4个研究均纳入发病48小时内的患者；大多数受试者年龄超过70岁；所有纳入研究均排除了症状很轻微(如没有运动症状)或症状最严重(如昏迷)的患者。纳入研究使用的抗凝剂包括：普通肝素(2个RCT;均为皮下注射)、低分子肝素(2个RCT);所有纳入研究的对照组均采用阿司匹林。结果显示，在降低“死亡或残疾”这一长期随访结局方面，缺血性脑卒中急性期抗凝治疗并不优于阿司匹林治疗(OR=1.07,95%CI0.99~1.15)。在随访期末死亡指标方面，从绝对风险角度看，缺血性脑卒中急性期抗凝治疗组死亡事件绝对数量增加较小，与阿司匹林组相比每1000例接受抗凝治疗患者死亡事件增加20例(95%CI0~30);从相对风险角度看，抗凝治疗组死亡风险较阿司匹林组明显增加(OR=1.10,95%CI 1.01~1.21)。与阿司匹林组相比，缺血性脑卒中急性期抗凝治疗可显著增加症状性颅内出血风险(OR=2.27,95%CI1.49~3.46);亚组分析也显示不同类型、剂量、给药方式的抗凝剂或患者特征之间没有差异。另一方面，与单独使用阿司匹林相比，普通肝素联合阿司匹林治疗没有表现出净效益；但是亚组分析显示，低剂量普通肝素联合阿司匹林可能存在微弱的降低脑卒中复发(OR=0.75,95%CI0.56~1.03)和脑卒中早期(14天内)死亡(OR=0.84,95%CI0.69~1.01)的作用，而没有明显的副作用。因此，缺血性脑卒中急性期给予抗凝治疗并不优于抗血小板治疗，而低剂量普通肝素联合阿司匹林治疗所表现出来的微弱效益还需要进一步研究证实。 Peter AG Sandercock 2017年的系统评价纳入9个随机对照试验(3137例患者),比较了缺血性脑卒中患者急性期(发病后14天内)使用低分子肝素或类肝素与普通肝素相比是否可降低死亡或残疾风险。该研究采用自随机开始6个月内的死亡或日常活动需要帮助的患者比例为主要结局指标，发现纳入研究均未报道该主要结局指标从而无法进行分析评价。对次要结局指标的分析提示，除了低分子肝素或类肝素比普通肝素在预防深静脉血栓形成方面更有效(OR=0.55,95%CI0.44~0.70)以外，没有证据证实在缺血性脑卒中发生后14天内给予抗凝治疗有其他治疗效果，且预防深静脉血栓形成的效果可能被增加的颅内出血或主要颅外出血所抵消；需注意目前证据仍欠充分，还需进一步研究。故当前没有证据支持低分子肝素能降低急性缺血性脑卒中患者的死亡或残疾风险，不推荐脑卒中急性期常规使用低分子肝素进行抗凝治疗。因此，缺血性脑卒中急性期给予抗凝治疗不能取得明确而有效地降低死亡或残疾以及预防卒中复发的效果，而且不同类型、剂量、给药途径的抗凝剂之间不存在治疗效果及安全性差异。对大多数缺血性脑卒中患者不推荐无选择地进行急性期抗凝治疗。对低剂量普通肝素联合阿司匹林微弱的降低卒中复发及死亡率的作用还需要更多大型随机对照试验的证实。 缺血性脑卒中二级预防何者使用抗凝剂：心源性栓塞性脑卒中vs非心源性脑卒中
缺血性脑卒中急性期后长期二级预防是否需要使用抗凝剂，主要取决于患者有无心房颤动。预防心源性脑栓塞的发生是抗凝剂的主要用途，心房颤动患者是抗凝治疗的主要受益者。风湿性心房颤动已公认需使用抗凝剂，且风湿性心脏病在发达国家少见，故研究较少。心房颤动患者多数为非风湿性心房颤动，非瓣膜性心房颤动患者增多已成为当今世界老龄化人群的突出问题。心房颤动与急性缺血性脑卒中的研究历史可以追溯到20世纪40年代末50年代初；1949—1951年，美国C.Miller Fisher在波士顿城市医院跟随Raymond Adams医生进行神经病理研究时，首次将心房颤动与大面积心源性栓塞性脑卒中联系起来，并在1972年给《柳叶刀》主编写信建议对慢性心房颤动患者进行长期抗凝治疗。1978年，Philip A.Wolf医生与其同事在Neurology发表论文，通过著名的Framingham心脏研究提出非瓣膜性心房颤动患者脑卒中发生风险增高5倍的经典结论，引发了后续世界范围内对心房颤动患者比较口服抗凝剂与安慰剂或阿司匹林效果和安全性的研究浪潮。 对于已发生TIA或缺血性脑卒中的心房颤动患者(二级预防),抗凝剂预防脑卒中疗效优于阿司匹林的地位已经确立。2004年Ritu Saxena等分别评估了抗凝治疗与安慰剂和抗血小板治疗(主要是阿司匹林)对已发生TIA或缺血性脑卒中的心房颤动患者二级预防的相对效果，两个研究均发现：无论是与安慰剂还是与抗血小板治疗(主要是阿司匹林)相比，华法林治疗都可明显降低复发性脑卒中风险和全部血管事件风险，且没有明显增加颅内出血风险。2007年Robert G.Hart等对非瓣膜性心房颤动患者行抗栓治疗预防脑卒中效果的荟萃分析纳入了更多研究(29个RCT,28044例患者),研究显示：与对照组相比，剂量调整华法林(6个试验，2900例患者)可使脑卒中事件风险降低64%(95%Cl49%~74%),阿司匹林可使脑卒中事件风险降低22%(95%CI6%~35%);与抗血小板治疗相比，剂量调整华法林可使脑卒中事件相对风险度降低39%(95%CI22%~52%);与抗血小板治疗相比，剂量调整华法林对脑卒中二级预防的需治疗患者数(number needed to treat,NNT)为24。这些研究证实了华法林在伴心房颤动的缺血性脑卒中患者二级预防中明显优于抗血小板药物，奠定了华法林在心源性缺血性脑卒中二级预防中的优势地位。然而，对于已发生TIA或缺血性脑卒中的非心源性栓塞患者，抗凝治疗预防脑卒中效果并不优于抗血小板治疗。2009年Peter AG Sandercock等的系统评价纳入了11个随机或半随机试验(2487例既往有非心源性缺血性脑卒中或TIA的患者),评估对既往有非心源性缺血性脑卒中或TIA患者给予长期抗凝治疗(至少1个月)是否可获益。研究结果显示：长期的抗凝治疗并不能降低患者病死或残疾率(OR=0.83,95%CI0.52~1.34),也不能预防缺血性脑卒中复发(OR=0.85,95%CI0.66~1.09);相反，长期抗凝治疗还增加致命性颅内出血风险(OR=2.54,95%CI1.19~5.45)和主要颅外出血风险(OR=3.43,95%CI1.94~6.08)。研究者得出结论：对非心源性缺血性脑卒中或TIA患者的二级预防，不推荐使用抗凝剂治疗。2012年De Schryver等发表的系统评价收集了8个高质量随机对照试验(包括5762例既往6个月内有TIA或小卒中的患者),比较了进行长期(大于6个月)口服维生素K拮抗剂(华法林、苯丙香豆素、醋硝香豆素)治疗与抗血小板治疗对动脉源性缺血性脑卒中二级预防的效果及安全性，并且进行亚组分析比较低强度(INR1.4~2.8)、中等强度(INR 2.0~3.6)和高强度(INR3.0~4.5)抗凝治疗的效果及安全性。结果显示：任何强度的抗凝治疗在降低脑梗死复发方面均不比抗血小板治疗更有效；低强度抗凝治疗的出血风险与抗血小板治疗类似(RR1.27,95%CI0.79~2.03);但是中等强度和高强度的抗凝治疗(INR2.0~4.5)明显地表现出不安全性，出血风险更高(中等强度：RR1.93,95%CI1.27~2.94;高强度：RR9.0,95%CI3.9~21)。因此，对于推测为动脉原因引起的TIA或小卒中患者的二级预防，有充分的证据显示任何剂量的维生素K拮抗剂均不比抗血小板治疗更有效；中等强度和高强度的抗凝治疗明显增加出血风险。综上，对已发生TIA或缺血性脑卒中的心房颤动患者，在兼顾安全性的同时，可行抗凝治疗预防脑率中的复发；对其他非心源性脑卒中患者，抗凝不应作为常规治疗来预防脑卒中的复发，而应进行抗血小板治疗。脑卒中一级预防是针对有脑卒中风险但尚未发生脑卒中的患者，干预可改变的危险因素从而降低脑卒中的发生。 2005年Maria I Aguilar等发表的系统评价研究了口服抗凝剂对既往无脑卒中史和TIA史的非瓣膜性心房颤动患者脑卒中一级预防的效果和安全性，共纳入5个随机对照试验(2313例患者),其中1154例患者随机分配到口服抗凝剂组并接受了调整剂量华法林治疗，INR平均控制在2~2.6之间，平均随访期为1.5年。结果显示：华法林可以显著减少缺血性脑卒中(OR=0.34,95%CI0.23~0.52)、所有类型脑卒中(OR=0.39,95%C10.26~0.59)、所有致残或致死性脑卒中(OR=0.47,95%CI 0.28~0.80)、死亡(OR=0.69,95%CI0.5~0.94),及所有脑卒中、心肌梗死和血管性死亡组成的联合终点事件(OR=0.56,95%CI0.42~0.76)。此外，抗凝治疗组颅内、颅外出血率并没有显著升高。因此，调整剂量华法林(INR范围2~3)可以有效降低非瓣膜性心房颤动患者发生脑卒中、致残或致死性脑卒中、和死亡等风险，且没有明显增加出血风险。对非瓣膜性心房颤动患者进行脑卒中一级预防时，每年每1000例心房颤动患者接受调整剂量华法林，可预防约25例脑卒中的发生和约12例致残或致死性脑卒中的发生。 2007年MariaIAguilar等还研究了口服抗凝剂与抗血小板治疗相比，对既往无脑卒中史和TIA史的非瓣膜性心房颤动患者预防主要血管事件的相对效果；该系统评价共纳入8个随机对照试验(9598例患者),试验组主要为调整剂量华法林，对照组为阿司匹林(剂量范围为每天75~325mg),纳入患者平均随访时间为1.9年/每人。结果提示：与抗血小板相比，口服抗凝剂组患者所有类型脑卒中发生风险更低(OR=0.68,95%CI0.54~0.85),缺血性脑卒中发生风险更低(OR=0.53,95%CI0.41~0.68),系统性栓塞发生风险更低(OR=0.48,95%CI0.25~0.90)。口服抗凝剂组致死性或致残性脑卒中(OR=0.71,95%CI0.59~1.04)和心肌梗死(OR=0.69,95%CI0.47~1.01)发生风险较低，但没有统计学差异。口服抗凝治疗与抗血小板治疗在血管性死亡风险(OR=0.93,95%CI0.75~1.15)、全因死亡风险(OR=0.99,95%CI0.83~1.18)方面没有差异。口服抗凝剂组颅内出血风险增加(OR=1.98,95%CI1.20~3.28)。与抗血小板治疗相比，调整剂量华法林等抗凝治疗可使非瓣膜性心房颤动患者脑卒中风险、致残性脑卒中风险和其他主要血管事件风险降低约1/3。 这两个系统评价提示，对非瓣膜性心房颤动患者这一高危人群应该进行调整剂量华法林口服抗凝治疗以进行缺血性脑卒中的一级预防。虽然传统口服抗凝剂如华法林在心源型脑梗死二级预防、非瓣膜性心房颤动脑卒中高危患者一级预防方面的疗效和安全性已获肯定和广泛认可，但是其起效缓慢、需频繁监测调整剂量、易受其他药物和食物的影响等局限，使华法林临床实践中的应用受限。正是因华法林的这些局限，促进了目前新型口服抗凝剂的研发，并取得了突破性进展。新型口服抗凝剂主要是非维生素K拮抗剂口服抗凝剂(non-vitamin K antagonist oralanticougulants,NOAC),其作用靶点是凝血酶或凝血因子Xa,主要药物有达比加群(Dabigatran)、利伐沙班(Rivaroxaban)、阿哌沙班(Apixaban)和依度沙班(Edoxaban)等。 目前有四项Ⅲ期临床试验证实了NOAC(与华法林对比)对心房颤动患者预防脑卒中的效果和安全性，分别是RE-LY试验(达比加群)、ROCKET-AF试验(利伐沙班)、ARISTOTLE试验(阿哌沙班)、ENGAGE AF-TIMI48试验(依度沙班)。Christian T Ruff等随后对NOAC与华法林相比的效果和安全性进行了系统评价，最终纳入了上述4个试验共71683例患者；42411例患者接受NOAC治疗，29272例患者接受华法林治疗；结果显示：与华法林组相比，NOAC组脑卒中和系统性栓塞事件降低了19%(RR 0.81,95%CI0.73~0.91;p<0.001),且该事件风险的降低主要归因于出血性脑卒中事件的降低(RR 0.49,95%CI0.38~0.64;p<0.001)。NOAC也明显降低了全因病死风险(RR 0.90,95%CI0.85~0.95;p=0.003)和颅内出血风险(RR0.48,95%Cl0.39~0.59;p<0.001),仅稍微增加了胃肠道出血风险(RR1.25,95%CI1.01~1.55;p=0.04)。因此该研究提示：与华法林相比，NOAC明显降低了脑卒中、颅内出血和病死等风险，严重出血风险与华法林相似，胃肠道出血高于华法林。这些研究奠定了NOAC在心房颤动患者中预防脑卒中的地位，目前各国指南也推荐NOAC可作为预防心房颤动患者发生脑卒中事件的药物。 2.NOAC对缺血性脑卒中急性期的治疗效果尚在探索 目前NOAC用于治疗急性缺血性脑卒中的研究证据有限，还有待进一步研究。(1)凝血因子Xa抑制剂(如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)对缺血性脑卒中急性期治疗效果的研究证据有限。一项小样本前瞻性磁共振影像研究观察心源性脑卒中或TIA后急性期(≤14天)应用利伐沙班的安全性和可行性，共纳入60例伴非瓣膜性心房颤动的急性TIA或轻度脑梗死(NIHSS<9)患者，平均年龄(71±19)岁，均在发病后6天内给予利伐沙班治疗，研究发现，利伐沙班治疗7天时没有患者发生症状性出血转化(该研究的主要终点事件),提示轻中度心源性脑梗死或TIA发病后14天内启动利伐沙班治疗可能是安全的。目前还有数个研究凝血因子Xa抑制剂安全性或效果的前瞻性观察性研究和随机对照试验正在进行中。(2)凝血酶抑制剂(如达比加群、阿加曲班)也缺乏在缺血性脑卒中急性期治疗效果的研究证据。目前有几个观察性研究提示，凝血酶抑制剂作为单一治疗或阿替普酶溶栓的辅助治疗，可能安全可行。一项研究探索了对不伴心房颤动的轻度(NIHSS≤3)脑卒中患者发病24小时内启动达比加群治疗(疗程30天)的安全性和可行性，研究结果发现，没有患者在给药30天内发生症状性出血转化(该研究的主要终点事件)。急性脑卒中rt-PA联合阿加曲班治疗试验-1(Argatroban With Recombinant Tissue PlasminogenActivator for Acute Stroke,ARTSS-1)探索了rt-PA联合阿加曲班治疗颅内动脉近端闭塞导致的脑卒中的安全性，结果提示，rt-PA联合阿加曲班治疗可能安全可行；与单独rt-PA静脉溶栓相比，联合治疗可能会使血管完全再通机会增多。随后进行了Ⅱ期临床随机对照试验，ARTSS-2将接受标准剂量rt-PA静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者(90例)随机分为接受阿加曲班组或对照组；阿加曲班给药方式为首剂100μg/kg静脉注射，随后1μg/(kg·min)(低剂量组)或3μg/(kg·min)(高剂量组)静脉输注48小时；结果发现，症状性颅内出血在对照组、低剂量组、高剂量组的发生率相似，分别为10%(3/29)、13%(4/30)、7%(2/31),提示rt-PA联合阿加曲班治疗没有增加症状性颅内出血发生风险，可进一步行Ⅲ期临床试验研究联合治疗的效果。综上，NOAC已成为预防心房颤动患者缺血性脑卒中事件的可选药物，但其对急性缺血性脑卒中的效果和安全性还有待进一步研究证实。NOAC具有以下优势：起效快，半衰期短，与食物药物酒精等的相互作用少，效果与安全性的获益风险比高，不需常规频繁监测凝血功能即可获得预期抗凝效果等。NOAC也有其局限性：不能用于伴机械性心脏瓣膜患者；胃肠道出血风险较高；目前还没有研发出检测这类药物对凝血功能影响的方法，对肾功能不全患者有潜在的毒副作用，没有针对这类药物的解毒剂等；提示仍需对这类药物进行继续深入研究。心房颤动患者发生急性缺血性脑卒中后何时重启/启动抗凝治疗
目前关于这一问题缺乏研究证据，有待进一步研究。2013年欧洲心律学会(European HeartRhythm Association,EHRA)非瓣膜性心房颤动患者NOAC使用的实用指南推荐：缺血性脑卒中后重启抗凝取决于梗死大小；如果梗死面积小，预期早期继发性脑出血风险不会明显增加，则与维生素K拮抗剂重启原则相似，可以重启NOAC抗凝治疗；但是，目前缺乏何时重启抗凝治疗的临床研究证据。部分学者支持1-3-6-12原则：TIA发作1天后即可重启抗凝治疗，小的非致残性脑梗死3天后可重启抗凝治疗，中度脑梗死6天后可重启抗凝治疗，而梗死面积大的重度脑梗死发病2周内(甚至3周)不应重启抗凝治疗。尽管缺乏研究进展，2016年欧洲心脏病协会(EuropeanSociety of Cardiology,ESC)心房颤动患者管理指南在2013年指南基础上稍加细化后推荐：仍建议使用1-3-6-12原则，TIA发作1天后即可重启抗凝治疗，轻度脑梗死(NIHSS<8分)3天后可重启抗凝治疗，中度脑梗死(NIHSS8~15分)6天后可重启抗凝治疗，重度脑梗死(NIHSS≥16分)12天后可重启抗凝治疗；脑梗死后重启抗凝治疗前应考虑支持或不支持早期启动抗凝治疗的临床因素；中、重度脑梗死启动抗凝治疗前建议分别在第6天、第12天进行头颅CT或MRI检查评估有无出血转化。2018年EHRA心房颤动患者NOAC使用的实用指南还是明确指出因缺乏大样本研究数据，故目前推荐主要基于专家共识；缺血性脑卒中后是否重启抗凝治疗必须权衡复发性缺血性脑卒中风险和继发性出血风险；TIA发作1天后如头颅影像学排除颅内出血即可重启抗凝治疗；轻度脑梗死，如果预期梗死面积不足以明显增加继发性脑出血风险，3天后可重启抗凝治疗；在重启抗凝治疗前24小时内复查头颅CT或MRI,如能排除继发性出血，中度脑梗死6~8天后可重启抗凝治疗，重度脑梗死12~14天后可重启抗凝治疗。然而，2019年美国心脏学会(American Heart Association,AHA)和美国卒中学会(American Stroke Association,ASA)急性缺血性脑卒中早期管理指南并未作出类似推荐，该指南主要根据一个多中心前瞻性队列研究结果作出如下推荐：对大多数伴心房颤动的急性缺血性脑卒中患者，在发病后4~14天启动口服抗凝治疗是合理的。 缺血性脑卒中急性期：未来研究可在目前研究的基础上进一步探索阿加曲班、达比加群等凝血酶抑制剂，或利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等凝血因子Xa抑制剂对急性缺血性脑卒中的效果和安全性。也可考虑选择某些亚组患者进行研究，如研究急性脑梗死发病后更早时间内(如3小时内)启动抗凝治疗的效果和安全性，研究大动脉源性脑梗死或伴同侧颈内动脉严重狭窄的急性脑梗死患者接受抗凝治疗的效果和安全性等；对少数特殊急性缺血性脑卒中患者(如放置心脏机械瓣膜)是否进行抗凝治疗，可进行预测模型或量表研究，来筛选出血风险较小、致残性脑栓塞风险高的抗凝治疗可能获益的患者。 缺血性脑卒中一级或二级预防：华法林需要监测INR来调整剂量，临床使用很不方便，如何能在日常临床实践中提高华法林患者的依从性以及INR达标率和达标时间，准确判断或预测华法林相关脑出血发生风险等都是应继续研究的内容。继续探索其他更好的不需调整剂量、使用方便、价格便宜、依从性好的口服抗凝药仍是当前的研究热点。对非瓣膜性心房颤动患者抗凝治疗时发生急性脑梗死或颅内出血等事件后重启/启动抗凝时间也需进一步研究。目前有充分证据提示缺血性脑卒中急性期使用抗凝剂弊大于利，国内外指南推荐意见基本一致。 2018年我国急性缺血性脑卒中诊治指南推荐意见如下：①对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗。②对少数特殊急性缺血性脑卒中患者(如放置心脏机械瓣膜)是否进行抗凝治疗，需综合评估(如病灶大小、血压控制、肝肾功能),如出血风险较小，致残性脑栓塞风险高，可在充分沟通后谨慎选择使用。③特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗的患者，应在24小时后使用抗凝剂。 2019年美国AHA和ASA急性缺血性脑卒中早期管理指南不推荐对急性缺血性脑卒中进行以预防早期脑卒中复发、阻止神经功能恶化或改善脑卒中结局为目的的紧急抗凝治疗。对心房颤动患者脑卒中预防，2019年美国心脏病学院(American College of Cardiology,ACC)、心律协会(Heart Rhythm Society,HRS)、与AHA根据研究进展对2014年心房颤动患者管理指南进行了更新，给出了如下推荐：(1)心房颤动患者，男性CHA₂DS₂-VAS≥2分或女性CHA₂DS₂-VAS₆≥3分，推荐口服抗凝剂治疗，可选用：华法林、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。(2)适合NOAC的心房颤动患者，且无中重度二尖瓣狭窄或机械性心脏瓣膜，推荐NOAC(达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)优先于华法林。(3)接受华法林治疗的患者，启动抗凝治疗时应至少每周检测INR值，抗凝稳定(INR控制在目标范围)后至少每月检测INR值。(4)不伴中重度二尖瓣狭窄和机械性心脏瓣膜的心房颤动患者，推荐使用CHA₂DS₂-VAS评分评估脑卒中风险。(5)伴机械性心脏瓣膜的心房颤动患者，推荐使用华法林。(6)应根据血栓栓塞风险判断是否选用抗凝治疗，而非根据心房颤动类型(阵发性、持续性、永久性)判断是否应进行抗凝治疗。(7)启动NOAC之前应评估肝肾功能，并且在接受NOAC治疗期间应至少每年评估一次肝肾功能。(8)对于心房颤动患者，是否进行抗凝治疗应在与患者讨论脑卒中和出血事件的绝对风险和相对风险及患者的价值观和意愿之后医患共同进行个体化决策。(10)应定期评估患者脑卒中风险和出血风险以重新评估抗凝治疗的需求和应该选用哪种抗凝剂。(11)不伴中重度二尖瓣狭窄和机械性心脏瓣膜的心房颤动患者，如果不能维持INR在治疗范围内，建议使用NOAC。(12)不伴中重度二尖瓣狭窄和机械性心脏瓣膜的心房颤动患者，当男性CHA₂DS₂-VAS₁=0分或女性CHA₂DS₂-VAS=1分，不用口服抗凝剂治疗可能是合理的。(13)男性CHA₂DS₂-VAS≥2分或女性CHA₂DS₂-VASc≥3分的心房颤动患者，同时伴有终末期慢性肾脏病时[CKD;肌酐清除率(CrCl<15ml/min)或接受透析],推荐华法林(INR2~3)或阿哌沙班抗凝治疗可能是合理的。(14)不伴中重度二尖瓣狭窄和机械性心脏瓣膜的心房颤动患者，当CHA₂DS₂-VASc评分升高且有中重度CKD[(血清肌酐水平≥1.5mg/dl(阿哌沙班),CrCl15~30ml/min(达比加群),CrCl≤50ml/min(利伐沙班),CrCl 15~50ml/min(依度沙班)]的情况下，可考虑直接凝血酶抑制剂或因子Xa抑制剂(达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)减量使用。(15)不伴中重度二尖瓣狭窄和机械性心脏瓣膜的心房颤动患者，当男性CHA₂DS₂-VASc=1分或女性CHA₂DS₂-VAS=2分，可以考虑口服抗凝治疗以降低血栓栓塞性脑卒中风险。(16)心房颤动伴终末期CKD或透析治疗患者，因缺乏利大于弊的临床试验证据不推荐使用达比加群或利伐沙班或依度沙班抗凝治疗。(17)达比加群不应用于伴有机械性心脏瓣膜的心房颤动患者。(18)伴机械性心脏瓣膜的心房颤动患者接受需中止华法林治疗的医疗操作时，推荐使用普通肝素或低分子肝素进行桥接治疗；在决定使用桥接治疗时应权衡脑卒中和出血风险。(19)不伴机械性心脏瓣膜的心房颤动患者接受需中止华法林治疗的医疗操作时，桥接治疗(普通肝素或低分子肝素)决策应权衡脑卒中和出血风险以及需停止抗凝的持续时间。(20)当有威胁生命的出血事件或需紧急进行的医疗操作时，推荐用艾达司珠单抗(Idarucizumab)逆转达比加群抗凝。(21)当有威胁生命或不可控制的出血事件时，Andexanet alfa可能对逆转利伐沙班和阿哌沙班抗凝有帮助。(22)经皮左心耳封堵术可考虑用于有长期抗凝禁忌证的脑卒中风险高的心房颤动患者。(23)外科手术行左心耳封堵术可考虑用于接受心脏手术的心房颤动患者。
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