脑出血后是否可以抗凝治疗？这4个问题一定要掌握！2023-12-22来源：医学界神经病学频道共同决策，获得家属的充分知情同意。 脑卒中里，脑实质出血（ICH）的高死亡率以及发病率使其成为了健康杀手，然而，对抗凝有需求的患者ICH后恢复抗凝成为了最大的争议。临床医生期待循证医学给出相应的证据指导实践，但是此类患者多数都被排除在随机临床试验之外，因此也难以积累高质量的证据。究竟ICH后能不能、什么时候以及怎么样抗凝？在对ICH后恢复抗凝的现有证据总结后，研究者认为：恢复口服抗凝不仅不会增加脑出血复发的风险，还可以降低全因死亡的风险，不计后果地停止口服抗凝反而会使患者暴露于较高地血栓栓塞风险中，而恢复口服抗凝则可以降低这种风险[1]。 欲知轻重无以：脑出血后可以抗凝吗？ 在口服抗凝药物患者的不良事件中，脑出血是负面影响最大的一种因素[2]，而接受抗凝治疗的患者中，ICH的年发生率在0.6%到1.0%之间[3]。一方面，与自发性ICH相比，抗凝相关ICH更为严重，出血范围更广，死亡率更高[4]。另一方面，对于房颤（AF）、缺血性卒中（IS）、系统性血栓栓塞（SE）高风险、机械人工瓣膜、深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）高风险患者，抗凝治疗又十分重要，包括我国指南在内的多部指南均有支持相关患者恢复抗凝的推荐（图1）[5]。有声音认为，不论早期（2周以内）或晚期（4周以上）恢复口服抗凝，都应该在充分评估脑出血复发和血栓栓塞风险后实施，而目前新型口服抗凝剂和其他干预措施（如左心耳封堵术）也可以作为防范卒中发作的新治疗选项。 图1.我国最新指南对于恢复抗凝的推荐
予之权衡侧喜：恢复抗凝前需要如何评估？ 中英团队提出了恢复抗凝前的评估流程，该流程由三部分组成，即：评估血栓栓塞和出血风险、选择最佳抗凝剂和恢复抗凝时机、控制可变风险因素以降低脑出血复发风险（如未控制的高血压、贫血、肾功能障碍、糖尿病和心衰）。 图2.恢复抗凝前的评估流程 然而，上述决策流程在理想情况下似乎很实用，原因在于没有评估工具能够评估复杂的临床风险，随机临床试验的证据不足，甚至血栓栓塞和出血有共同的风险因素。但是可以肯定的是，这一复杂议题应该由卒中医生、神内医生、心脏医生、神外医生等组成的多学科团队共同讨论。研究显示，在有脑出血病史的非抗凝患者中，1年ICH复发的风险为0%-8.6%，而在恢复口服抗凝的患者中，这一比例则为2.5%-8%[6]。多中心研究发现，恢复华法林与每年2.56%的ICH复发率有关[7]。但是，恢复口服抗凝剂本身是否真的会增加ICH复发的风险仍有争议。大多数研究表明，恢复口服抗凝剂不会增加ICH复发的风险（图3）。 图3.口服抗凝剂恢复似乎并不会增加脑出血复发风险 当然也存在相反的证据，如回顾性研究显示，恢复口服抗凝剂会增加大出血风险，且仅在使用口服抗凝剂的患者中观察到了脑出血复发[8]，而这些矛盾的结果可能与研究设计和选择偏差有关。 见烦缨而不惑：恢复抗凝需要考虑哪些危险因素？ 在许多研究中，只有“不太严重”的ICH患者，即出血量较少且功能变化轻微的ICH患者才能恢复口服抗凝剂，自然其脑出血复发风险较低。但是临床实践中，不同患者情况不同，因此ICH复发风险也不同，这提示个体化评估很重要。因此，在恢复使用口服抗凝剂之前，应充分考虑ICH复发的危险因素，如出血位置：与深部皮质出血相比，脑叶出血的ICH复发率更高[9]。此外，ICH患者中，糖尿病患者更容易复发ICH、丙型肝炎病毒感染患者ICH风险增加、严重高血压（收缩压≥160mmHg或舒张压≥110mmHg）也能将ICH风险提升6倍、近期有颅内微出血的患者发生ICH的风险很高、白细胞增多症也与严重ICH高风险有关。而新型口服抗凝剂（NOACs）的试验中，亚裔、亚洲人发生ICH的风险也更高，ARISTOTLE试验则发现东亚人群发生ICH的风险是非东亚人群的2倍多。 释其枝灌其根：哪些危险因素需要重视？ 虽然脑出血恢复抗凝非常复杂，但是一些可改变的出血危险因素是可以在恢复抗凝决策前有所追求，如降低高血压、停用阿司匹林或停用非甾体抗炎药等。不过须指出的是，仅改变危险因素不如通过降低出血风险评分来评估出血风险，包括mOBRI评分、HEMORR2HAGES评分、Shireman评分、HAS-BLED评分、ATRIA评分和ORBIT评分等（图4）。 在自发性ICH患者中，ICH复发风险随HAS-BLED评分的增加而增加，从1分时每患者每年1.37%到4分时每患者每年2.90%不等。虽然有些患者有重大危险因素，或出血风险评分较高，但这些因素不必被视为绝对禁忌症。因此高出血风险评分应该用于识别风险，以便恢复口服抗凝后进行检查和随访，而不应作为暂停口服抗凝剂的借口。 除了出血风险需要重视，停止口服抗凝后的血栓栓塞风险也应当考虑，如人工机械瓣膜患者、高肺栓塞风险患者、CHA2DS2-VASc评分较高（≥4分）的房颤患者等。一项关于ICH后重启口服抗凝的研究发现，房颤是最常见的抗凝原因（34.7%-77.8%），其次是人工心脏瓣膜（2.6%-27.8%）、静脉血栓栓塞（7.9%-20.8%）和既往缺血性卒中（3.7%-71.8%）[10]。 图4.一些风险评估工具 总结 现实中，一些患者尽管血栓栓塞的风险很高，而且抗凝的效果也很不错，但很大一部分ICH患者并不会恢复口服抗凝剂。尽管有研究表明，口服抗凝剂可以安全地停用一段时间而不会产生明显的高血栓栓塞风险，但停药时间的长短尚无定论。在伊达珠单抗对活性达比加群的逆转作用研究中（REVERSE-AD试验），大多数血栓事件发生在ICH后30天内未恢复口服抗凝剂的患者身上[11]。因此，口服抗凝剂的时间也是实践中需要考量的因素，应权衡复发血栓栓塞风险。一些有研究也证明了恢复口服抗凝剂在死亡率方面的获益，也有研究显示ICH患者恢复口服抗凝剂与ICH复发风险升高有关，但同时也与死亡率降低有关，在此不加赘述。对于需要重启口服抗凝剂的脑出血患者而言，时机非常重要，如华法林重启时机从3天到30周不等。关于这一点，有一句非常熟悉的话：取决于个人临床情况。但是确定的是，在考虑重新开始抗凝治疗的时候，CT和MRI可以监测ICH的消退情况。恢复抗凝时机的相关高质量证据有限，期望一些正在进行的临床试验在未来提供更多证据，如APACHE-AF试验、SoSTART试验等。 参考文献 共11篇 [1] Li Y, Lip G Y H. Anticoagulation resumption after intracerebral hemorrhage[J]. Current atherosclerosis reports, 2018, 20: 1-10. [2] Purrucker J C, Haas K, Rizos T, et al. Early clinical and radiological course, management, and outcome of intracerebral hemorrhage related to new oral anticoagulants[J]. JAMA neurology, 2016, 73(2): 169-177. [3] Lansberg M G, O'Donnell M J, Khatri P, et al. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J]. Chest, 2012, 141(2): e601S-e636S. [4] Liotta E M, Prabhakaran S. Warfarin-associated intracerebral hemorrhage is increasing in prevalence in the United States[J]. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 2013, 22(7): 1151-1155. [5] 中国卒中学会中国脑血管病临床管理指南撰写工作委员会.中国脑血管病临床管理指南(第2版)(节选)——第5章脑出血临床管理[J].中国卒中杂志,2023,18(9):1014-1023.DOI:10.3969/j.issn.1673-5765.2023.09.007. [6] Giakoumettis D, Alexiou G A, Vrachatis D A, et al. Antithrombotic treatment management in patients with intracerebral hemorrhage: reversal and restart[J]. Current Pharmaceutical Design, 2017, 23(9): 1392-1405. [7] Poli D, Antonucci E, Dentali F, et al. Recurrence of ICH after resumption of anticoagulation with VK antagonists: CHIRONE study[J]. Neurology, 2014, 82(12): 1020-1026. [8] Park Y A, Uhm J S, Pak H N, et al. Anticoagulation therapy in atrial fibrillation after intracranial hemorrhage[J]. Heart Rhythm, 2016, 13(9): 1794-1802. [9] Poon M T C, Fonville A F, Salman R A S. Long-term prognosis after intracerebral haemorrhage: systematic review and meta-analysis[J]. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2014, 85(6): 660-667. [10] Murthy SB, Gupta A, Merkler AE, et al. Restarting Anticoagulant Therapy After Intracranial Hemorrhage: A Systematic Review and Meta-Analysis. Stroke. 2017;48(6):1594-1600. doi:10.1161/STROKEAHA.116.016327 [11] Pollack C V, Reilly P A, Weitz J I. Dabigatran Reversal with Idarucizumab[J]. 2017. 仅供医学人士参考 |
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