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·编者按·2023年ESMO IO大会（ESMO Immuno-Oncology Congress 2023）已于12月6—8日在瑞士日内瓦召开，会议汇集了全球范围内肿瘤学专家，共同交流探讨肿瘤免疫治疗的前沿内容。现整理了入选的四项结直肠癌相关研究，以飨读者！ 97P - ICI for patients with MSS metastatic colorectal cancer ICI治疗转移性MSS结直肠癌患者 研究背景 结直肠癌（CRC）是男性和女性中第三大最常诊断的癌症，2020年全球新增病例超过190万例。免疫检查点抑制剂（ICI）在具有错配修复功能完整（pMMR）或微卫星稳定（MSS）转移性结直肠癌症（mCRC）患者中显示出适度的活性和功效。然而，即使证明了MSS肿瘤被T细胞浸润的事实，它们也不会响应抗PD-1抑制剂的治疗，逃避免疫监视，例如通过下调 HLA 表达。重要的是，有一种假设认为，理论上，非超突变MSS肿瘤的特定部分可能对PD-1/PD-L1阻断疗法有反应。一些试验证明，强化化疗与ICI联合治疗对MSS肿瘤患者具有益处，但体弱和老年患者无法接受这些方案。对于某些特定的MSS肿瘤患者群体来说，毒性较小的治疗可能是一种选择。 研究方法 我们对帕博利珠单抗和仑伐替尼作为挽救治疗晚期结直肠癌的疗效和安全性进行了回顾性分析。采用Kaplan-Meier法估计生存分布和缓解率（RR）。 研究结果 20例（男13例，女7例），中位平均年龄63（32-75）岁。中位无进展生存期 (PFS) 和总生存期（OS）分别为4.5（95%CI：1.4-14）个月和10（95%CI：2.5-26.4）个月。有效率（RR）为16%，疾病控制率（DCR）为25.6%。同样在分析中，2级或更严重的腹泻是PFS(P=0.004) 和OS(P<0.0001)的独立预后因素。常见的治疗相关不良事件是胃肠道毒性和肝功能障碍，但这些不良事件并不严重，也没有观察到治疗相关的死亡。 研究结论 尽管LEAP-017研究为阴性结果，但我们认为某些结直肠癌患者群体可以从该方案作为MSS的挽救治疗中获益。此外，我们的研究结果假设2级或更严重的腹泻可能是一个预测因素。总之，我们认为该领域需要进一步研究。 151P - Tumor organoid-derived TIL therapy for colorectal cancer 肿瘤类器官衍生的TIL疗法治疗结直肠癌 研究背景 结直肠癌（CRC）占全球新发癌症病例的7%和癌症死亡的11%。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）免疫疗法对黑色素瘤有效，但其对结直肠癌等上皮癌的疗效仍不一致。我们假设，在TIL扩增之前，在气液界面（ALI）系统中生长肿瘤类器官可能会选择介导抗肿瘤活性的罕见肿瘤特异性T细胞。 研究方法 ALI CRC类器官是通过将完整的肿瘤碎片嵌入暴露于空气和培养基的可渗透支撑膜顶部的胶原基质内而产生的。这种配置有利于最佳的氧合，支持原始组织的忠实微型复制品的生长，从而保留基质和肿瘤浸润免疫细胞，包括细胞毒性T细胞。为了表征离体扩增后的ALI TIL，通过流式细胞术分析细胞表面标记，并通过单细胞RNA测序分析免疫基因表达。我们还在体外建立了水下类器官，并将其作为类器官来源的异种移植物（ODX）移植到小鼠体内，以评估抗肿瘤活性。肿瘤反应性和T细胞毒性通过体外共培养时的细胞因子诱导和肿瘤细胞死亡来测量，而临床前体内功效通过肿瘤生长抑制来评估。 研究结果 我们的ALI过程产生了大量细胞，主要由效应子和中央记忆亚型的CD4+和CD8+ T细胞组成。T细胞受体分析揭示了独特的多克隆库，提示肿瘤特异性。从功能上讲，ALI TIL的肿瘤反应性和杀伤作用在体外得到了证实，这转化为针对自体ODX模型的有效体内抗肿瘤活性。 研究结论 我们的研究提出了一种针对CRC的创新TIL免疫治疗方法。在离体TIL扩增之前应用ALI类器官培养条件产生了具有适当表型和功能特征的细胞产物，保证了新工艺的进一步开发。 173P - Depleting resident peritoneal macrophages is an effective treatment for peritoneal metastasized colorectal cancer 消耗腹腔常驻巨噬细胞是治疗腹膜转移性结直肠癌的有效方法 研究背景 无论原发癌症类型如何，腹膜转移瘤（PM）的生存率都极差。生存率低的原因是缺乏治疗方法以及对全身治疗的反应不佳。我们假设腹膜免疫系统（PerIS）是治疗抵抗的基础。本研究的目的是表征健康个体和腹膜转移结直肠癌（PM-CRC）患者的PerIS特征，以确定新的治疗靶点和对抗腹膜转移癌。 研究方法 转录组和表位测序的细胞索引(CITE-seq)和单细胞RNA测序(scRNA-seq) 用于定义健康个体(n=5)和PM-CRC患者(n=13)接受择期手术。将PerIS与外周血单核细胞（PBMC）、原代结肠组织和肝组织进行比较。在PM-CRC小鼠模型（腹腔注射小鼠CRC细胞系CT26）中，使用腹腔注射耗尽巨噬细胞。抗CSF1R，有或没有抗PD1治疗，或载体对照。主要结局是生存率，次要结局是改良腹膜癌病指数（mPCI）和腹水评分。 研究结果 健康PerIS的特征是存在免疫抑制性C1QA+VSIG4+巨噬细胞。与结肠（平均值：3.2%）和肝脏（平均值：1.6%）相比，PerIS含有明显更多的巨噬细胞（平均值：28.0%）。在PM-CRC中，这些巨噬细胞的免疫抑制性更强，IL10和VEGFA基因表达更高，抗原呈递分子表达减少。此外，与健康个体相比，PM-CRC患者PF中IL10(P=0.0006)和VEGFA(P=0.0003)等细胞因子的蛋白质水平升高，并且与PCI相关。在PM-CRC中，C1Q+SPP1+浸润巨噬细胞属于其中最丰富的免疫细胞并有助于免疫抑制。有趣的是，小鼠研究表明，与载体对照(P=0.0001)、抗CSF1R(P=0.005)和抗PD1(P=0.039)相比，抗CSF1R/抗 PD1联合疗法可有效减少mPCI、腹水评分并提高生存率）。 研究结论 腹膜驻留巨噬细胞定义了腹膜免疫抑制生态位，是PM-CRC的一个有前途的治疗靶点。 174P - Targeting SPHK1 in macrophages suppresses liver metastasis of colorectal cancer and decouples anti-tumor immunity from immunotherapy toxicity 靶向巨噬细胞中的 SPHK1 可抑制结直肠癌肝转移，并使抗肿瘤免疫力与免疫治疗毒性脱钩 研究背景 结直肠癌(CRC)是癌症死亡的第二大原因，而肝转移是CRC患者死亡的主要原因。为转移性结直肠癌患者开发更有效的治疗方法是一项尚未得到满足的迫切需求。鞘氨醇激酶1(SPHK1)在肿瘤相关巨噬细胞(TAM)中选择性表达，SPHK1+TAM 在转移性肿瘤微环境中表达丰富。在此，我们旨在揭示SPHK1+TAM在调节免疫抑制中的作用，并开发新的治疗策略以增强免疫检查点阻断（ICB）疗法的疗效并减轻ICB引起的毒性。 研究方法 使用激光扫描显微镜和单细胞测序数据库确定TAM中SPHK1的表达。使用原位小鼠模型或脾内注射肿瘤细胞评估SPHK1阻断单独或与ICB联合对肝转移的抑制作用。采用流式细胞仪和质谱仪分析SPHK1-/-敲除小鼠的免疫微环境。SPHK1抑制剂PF543对ICB诱导的毒性的作用通过DSS诱导的结肠炎或ICB组合的人源化小鼠模型得到验证。利用RNA测序和western blot进一步探讨SPHK1促进炎症小体激活和IL-1β释放的分子机制。 研究结果 SPHK1在CRC中由TAM选择性表达，SPHK1+TAM的丰度与CRC患者的不良临床结果相关。在体内，SPHK1敲除和抑制可抑制CRC肝转移并增强ICB的抗肿瘤活性。阻断SPHK1可减少 TAM的浸润和耗尽的T细胞，并促进CD8+T细胞的细胞毒性。从机制上讲，SPHK1/S1P轴响应AIM2和NLRP3炎性体激活而导致IL-1β分泌。SPHK1抑制剂PF543和抗IL-1R减轻了ICB引起的毒性，包括结肠炎和肝损伤。PF543联合抗PD-1治疗进一步联合放疗可诱导肝转移完全消退，减轻肝功能障碍。 研究结论 靶向巨噬细胞中的SPHK1可以抑制CRC肝转移并解耦ICB抗肿瘤免疫和毒性。 |
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