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糖尿病患者约 40% 会出现糖尿病肾病，是慢性肾脏病（CKD）的主要原因，而其中的多数患者最终死于心力衰竭等心血管疾病。对盐皮质激素受体（MR) 的阻断是改善心衰和 CKD 的重要药理学策略。 多项研究表明，盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）在改善 UACR、难治性高血压、心力衰竭诱导的重塑和血管损伤方面展现出有益的保护作用。与非选择性 MRA 相比，新一代选择性 MRA 可能是更好的选择。 MRA 主要分为甾体和非甾体两类。 甾体类 MRA 甾体类主要代表为螺内酯（第一代）和依普利酮（第二代）。 1. 螺内酯： 是非选择性的 MRA，研究表明其能对射血分数降低型心衰（HFrEF）、难治性高血压、醛固酮增多症等疾病有显著益处，并广泛用于 HFrEF 的管理。另外， 螺内酯作为二线治疗的抗蛋白尿作用已在几项研究中得到验证，特别是在明显蛋白尿（> 1 g/d）的情况下。 但因其选择性差，其与性激素之间具有相似的分子结构，因此可与雄激素受体/孕激素受体等性激素受体结合，可能发生多种性激素相关副作用，例如男性出现乳房发育、乳房疼痛或压痛以及勃起功能障碍等，绝经前女性出现月经紊乱、乳腺增生和疼痛等 2. 依普利酮： 多项临床试验证实依普利酮可使心肌梗死后左心室功能不全和心衰患者以及收缩性心衰患者获益。依普利酮对甾体结构进行了优化，提高了对 MR 的选择性，降低了对雄激素受体和孕激素受体的亲和力，降低了性激素相关不良反应。 因依普利酮对 MR 的选择性高于螺内酯，使得其对 MR 的拮抗效力仅为螺内酯的 1/40，意味着需要更高剂量以获得与螺内酯相似的 MR 阻断作用。 另外，依普利酮和螺内酯在肾脏分布的浓度远高于心脏组织的浓度，导致相当一部分患者尤其是肾功能下降者用药后出现高钾血症。因此，虽然二者均积累了一定的心肾保护作用的证据，但上述不良反应限制了其临床的广泛应用。 非甾体类 MRA 非奈利酮的受体选择特异性高于螺内酯，而受体亲和力又强于依普利酮，这些特性使其可以以较低剂量达到与前两者相似程度的治疗效应，并避免了非特异性阻断性激素受体造成的不良反应。 非奈利酮几乎等量分布于心脏和肾脏组织中，上述特性使其一方面可能提供更强的心脏保护，同时，也是其与螺内酯和依普利酮相比高钾血症发生风险相对较低的原因之一。 有关非奈利酮作用机制的研究显示，与传统甾体型 MRA 与 MR 的配体结合域结合不同，非奈利酮通过其侧链使 MR 的构象发生改变，导致 MR 受体 C 末端激活功能域的螺旋 12 突出，而该结构域可通过结合重要的共激活体在 MR 的激活中发挥重要作用。 非奈利酮引起的 MR 这一构象改变使共调节因子的募集受到影响，进而改变 MR 的稳定性、核转位及激活，使下游的促炎性反应及纤维化等靶基因的表达受抑制。这一独特的机制可能是非奈利酮比传统 MRA 抗炎、抗纤维化效应更强的作用基础。 非奈利酮与糖尿病肾病 从病理生理机制来看，DKD 的发生发展主要由三大因素共同驱动，包括血流动力学因素（血压和/或肾小球囊内压升高）、代谢因素（体重和血糖控制差）以及炎症/纤维化因素。 炎症和纤维化是 2 型糖尿病合并 CKD 发生发展的关键驱动因素之一。炎症和纤维化是密切相关的病理生理过程，同时纤维化亦可以独立于炎症发生。既往对于 2 型糖尿病合并 CKD 的治疗多集中在控制血流动力学和改善代谢紊乱方面，鲜有靶向炎症与纤维化的治疗方案。 MR 不仅是肾小管上皮细胞钠钾交换的关键分子，同时还参与炎症和纤维化等病理过程，MR 过度激活可导致心血管和肾脏等多种组织器官的损伤，提示 MRA 为治疗这些疾病的重要手段。 随着其 III 期临床试验 FIDELIO-DKD 研究（非奈利酮在糖尿病肾病中减缓肾衰竭和疾病进展的研究）和 FIGARO-DKD 研究（非奈利酮在糖尿病肾病中降低心血管事件发病率和死亡率的研究）研究结果的发布，非奈利酮在改善 T2DM 合并 CKD 患者心血管和肾脏预后方面展现出优势而备受关注。 ▍ FIDELIO-DKD 研究 FIDELIO-DKD 研究是第一个 III 期国际多中心 RCT 研究，入组了 5734 例 T2DM 合并 CKD 患者（中国患者 372 例），按 1:1 随机接受非奈利酮（10 mg、20 mg/d）或安慰剂。 研究结果显示，非奈利酮治疗 4 个月后，尿白蛋白/肌酐比值相比基线降低达 31%，并持续维持较低水平，可显著降低次要肾脏事件复合终点；相比安慰剂，非奈利酮可显著降低主要肾脏事件复合终点（首次发生肾衰竭、eGFR 在至少 4 周内自基线持续下降 ≥ 57% 或肾脏死亡）风险达 18%，显著降低主要心血管事件复合终点风险达 14%。 ▍ FIGARO-DKD 研究 FIGARO-DKD 研究纳入了 7437 例 T2DM 合并 CKD 成人患者，同样在常规治疗的基础上，以 1:1 比例随机接受非奈利酮（10、20 mg/d）或安慰剂治疗。 结果显示，非奈利酮显著降低心血管复合终点风险 13%，但并未明显降低肾脏复合终点风险，后续针对肾脏复合终点进行探索性分析发现，非奈利酮显著降低该复合终点风险达 23%，用药 4 个月降低 UACR 为 32% 且保持稳定。 另外，FIDELIO-DKD 研究与 FIGARO-DKD 研究均表明，与安慰剂组相比，非奈利酮可显著降低糖尿病合并 CKD 患者新发心房颤动风险 29%，降低新发心力衰竭风险 32%。 ▍ FIDELITY 研究 FIDELITY 研究汇总了上述两项研究，亚组分析发现，非奈利酮可降低糖尿病合并 CKD 患者的全因死亡和心血管死亡风险，在降低心源性猝死发生风险方面具有显著优势，且不受 KDIGO 危险分层、基线 eGFR 和 UACR 的影响。 基于上述研究，非奈利酮成为全球首个被证实为 2 型糖尿病合并 CKD 患者带来心肾双重获益的 MRA，美国食品药品监督管理局 2021 年已批准非奈利酮用于降低 CKD 合并 2 型糖尿病成人患者的 eGFR 续下降、终末期肾病、心血管死亡、非致死性心肌梗死和因心力衰竭住院的风险。 2022 年 6 月，我国国家药品监督管理局批准非奈利酮用于与 2 型糖尿病相关的 CKD 成人患者［即估算的肾小球滤过率（eGFR）≥ 25 mL·min-1 ·（1.73 m）-2 且 < 75 mL·min-1 ·（1.73 m）-2 伴白蛋白尿］，可降低 eGFR 持续下降、终末期肾病的风险。 2023 年 5 月国家药品监督管理局更新了非奈利酮适应证，适用于与 T2DM 相关的 CKD 成人患者（伴白蛋白尿），以降低 eGFR 持续下降、终末期肾病、心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。 2023 版《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识》，推荐对于存在糖尿病合并 CKD 伴 ASCVD 或 ASCVD 高风险人群，及早使用非奈利酮以降低心血管不良事件发生风险。 非奈利酮的联合用药 1. 与降糖药联用 （1）与胰岛素联用 FIDELIO-DKD 研究中有 64.1% 的患者基线接受了胰岛素治疗，亚组分析发现，患者应用非奈利酮肾心获益与基线是否接受胰岛素治疗无关，无论基线胰岛素使用情况如何，两组间的不良事件发生率相似，提示非奈利酮可与胰岛素联用。 （2）与 GLP-1 受体激动剂联用 目前尚无 GLP-1 受体激动剂与 MRA 联合治疗糖尿病合并 CKD 的研究数据。FIDELIO-DKD 研究中国亚组人群数据显示，非奈利酮治疗糖尿病合并 CKD 患者肾脏获益更为显著，而 GLP-1 受体激动剂在心血管事件保护方面疗效更佳，在中国人群治疗获益方面具有潜在互补可能。 （3）与 SGLT-2 抑制剂联用 现有关于非奈利酮与 SGLT-2 抑制剂联合治疗的研究结果显示，非奈利酮治疗获益与有无使用 SGLT-2 抑制剂无关，在基线使用 SGLT-2 抑制剂的基础上，非奈利酮依旧可进一步降低肾脏复合终点事件与心血管不良事件发生风险，与安慰剂组相比，非奈利酮联合 SGLT-2 抑制剂治疗组高钾血症发生率更低，存在联合治疗肾心获益更佳、高钾血症发生率更低的效果。 2. 与肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）联用 已有证据表明，即使对于已使用 RASi 的糖尿病合并 CKD 患者，非奈利酮仍可进一步降低 UACR，达到肾心双重获益。2023 版 ADA 指南、美国临床内分泌协会指南、2022 年 KDIGO 指南等均一致推荐，对于使用常规 ACEI 或 ARB 治疗的糖尿病合并 CKD 患者，可以联合非奈利酮以降低 CKD 进展风险，改善心血管结局。 3. 与其他药物联用 禁止非奈利酮与 CYP3A4 强效抑制剂（如伊曲康唑、克拉霉素、酮康唑、利托那韦、奈非那韦、考比司他、泰利霉素或奈法唑酮）联合使用。 不建议与非奈利酮联合使用的药物还包括 CYP3A4 强效诱导剂（如利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、圣约翰草）、CYP3A4 中效诱导剂（如依非韦伦）、CYP3A4 中效抑制剂（如红霉素、维拉帕米、氟伏沙明）和 CYP3A4 弱效抑制剂（如氨氯地平）。 非奈利酮也不应与保钾利尿剂（如阿米洛利、氨苯蝶啶）和其他 MRA（如依普利酮、艾沙利酮、螺内酯、坎利酮）联用。 因葡萄柚具有 CYP3A4 活性抑制作用，在非奈利酮治疗期间不应食用葡萄柚或饮用葡萄柚汁。 非奈利酮的用药安全 1. 对血压的影响 在 FIDELITY 研究中，接受非奈利酮治疗的患者，第 1 个月平均收缩压降低 2 ~ 4 mmHg，平均舒张压降低 1 ~ 2 mmHg，此后保持稳定，有 4.6% 接受非奈利酮治疗和 3.0% 接受安慰剂治疗的患者报告了低血压事件，大多数低血压事件为轻度或中度且已恢复。 非奈利酮与其他降血压药物联合使用时会增加低血压风险，联合治疗时需注意监测血压，防止晕倒、晕厥的发生。 2. 高钾血症 在非奈利酮 II 期临床试验 ARTS 试验中，非奈利酮组高钾血症发生率 (5.3% ) 明显低于螺内酯组（12.7%），且呈非剂量依赖性，7.5 mg、15 mg 和 20 mg 组的发生率分别为 2.1%、3.2% 和 1.7%。 FIGARO-DKD 研究中非奈利酮组因高钾血症而停药的比例 1.2%，虽高于安慰剂组（0.4%），但两组之间不良事件的总体发生率没有统计学差异。 FIDELIO-DKD 研究显示，相比基线，非奈利酮组平均血清钾水平增加 0.2 mmol/L；非奈利酮组无致命性高钾血症不良事件报告，高血钾相关的停药率为 2.3%，高血钾相关的住院发生率为 1.4%。 总体而言，非奈利酮发生高钾血症的风险要低于甾体类 MRA，具有更好的安全性。尽管非奈利酮有更低的高钾血症发生率，但由于糖尿病合并 CKD 患者是高钾血症的高危人群，因此，患者应用非奈利酮治疗时仍应密切关注血钾水平；同时，与其他升高血钾的药物联用时需密切监测血钾。 3. 短暂的血清肌酐升高和/或 eGFR 下降 甾体类 MRA 的不良反应是肾功能的恶化，目前研究虽仍未对非奈利酮和甾体类 MRA 的肾小球滤过率下降程度进行直接比较，但综合目前试验观察到的数据，与依普利酮组相比，非奈利酮组患者肾功能恶化的发生率较低。 FIDELIO-DKD 研究及 FIGARO-DKD 研究 结果显示，非奈利酮组出现 eGFR 持续下降至 < 15 mL·min-1 ·（1.73 m）-2 的患者比例较安慰剂组更低，两组 AKI 发生率一致。 4. 对血糖及体重 FIDELIO-DKD 研究显示，对 HbA1c 和体重均无影响。 参考文献： [1] 非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023 版），中华肾脏病杂志，2023 年第 39 卷第 10 期 [2] 盐皮质激素受体拮抗剂临床应用多学科中国专家共识（2022），中华内科杂志，2022 年第 61 卷第 9 期 [3] 再谈盐皮质激素受体拮抗剂在慢性肾脏病治疗中的应用，中华肾脏病杂志，2021 年第 37 卷第 10 期 |
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