【原】氨基变卤(2):sandmeyer反应经验总结

胺衍生物重氮化后，与卤盐反应可能的机理如下：

单电子转移(SET)的芳香自由基取代反应。反应过程中会有卤自由基产生，相互结合得到卤素(尤其是氯和溴自由基)，有可能会和高活性的芳香环亲电卤代得到不期望得到的副产物，而降低反应收率。

那些结构的胺能发生重氮化反应呢？很少看到脂肪胺的重氮化卤代反应，一方面是因为卤代试剂相对于胺更容易得到，没必要舍近求远去脂肪胺去变卤，另一方面烷基重氮盐的烷基部分相较于富电子芳环稳定重氮正离子的能力更差，导致脂肪重氮盐不稳定容易分解，而芳香重氮盐在低温可稳定保存。而芳香胺类化合物根据芳香结构的不同又分为多种。

Scifinder中，不同结构的芳香胺sandmeyer反应数量如下所示。

反应类型	苯胺或吡啶胺类反应数量	二嗪或多嗪胺类	五元环胺(呋喃、吡咯、噻吩)	五元唑胺类
氨基变氯溴碘	6342(苯) 1352(吡啶)	18(哒嗪)(酯) 177(嘧啶) 231(吡嗪) 1(均三嗪) 28(偏三嗪) 0(连三嗪)	220(噻吩) 10(吡咯) 0(呋喃)	880(噻唑) 41(异噻唑) 120(咪唑) 539(吡唑) 89(噁唑) 1(异噁唑)

从scifinder反应数量看，sandmeyer在不同结构的芳香环中均有广泛的应用。其中六元环中，苯环、吡啶环及二嗪类衍生物应用比较广泛，三嗪化合物中偏三嗪有反应报道；五元环按中，简单结构的氨基呋喃和氨基吡咯均不能稳定存在(需要有吸电子基团稳定五元环)，一定程度上限制了Sandmeyer反应的应用，另一方面就是上面机理提到的副反应亲电卤代导致收率不高的情况(吡咯的sandmeyer反应收率均在60%以下)。五元唑环中，除了异噁唑外，其他结构均有可观反应数量报道，是因为缺电子环一定程度上限制亲电卤代副反应的发生。苯并五六元环均有文献报道sandmeyer反应的相关应用。下面以苯环为例再具体聊聊sandmeyer反应中的一些经验总结。

当苯环上同时存在供电子基团羟基和氨基时，依然会有亲电卤代的副产物出现，若有吸电子基团存在，亲电卤代受到限制，收率会显著提高。基于此，对于多供电子基团取代的苯胺，sandmeyer反应应用很受限制。相反诸如有硝基、氰基、酯基、醛基取代的苯胺有大量反应报道。

还有一点值得注意，传统的sandmeyer反应及后续的改良版本在苯胺衍生物重氮化时，都要求有酸的存在。但实际上在众多文献报道中，氨基在亚硝化作用下重氮化是在无酸条件下实现的。比如芳胺在NaNO2 (3.0 equiv), TMSX (3.0 equiv) 和 催化剂C6H5CH2NEt3 +Cl存在的情况下，一锅法得到氨基变卤的产物。再比如使用亚硝酸烷基酯代替亚硝酸钠也可避免在酸性介质中重氮化。

说到苯胺的亚硝化原料，使用最广泛的是亚硝酸钠(Sodium nitrite)，其次是亚硝酸叔丁酯(tert-Butyl nitrite )和亚硝酸异戊酯(Isoamyl nitrite)。当然还有很多烷基酯(前文提到过)，但在反应上应用上这三种比较，算近乎于无了。

下文再以苯胺、五元环胺、五元唑胺、二嗪胺为底物，具体说说不同芳香底物结构的具体反应条件。