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来源：闲谈 Immunology 免疫系统可以抵御广泛的病原体，而最佳的免疫功能需要先天和适应性免疫的协调。先天免疫识别较少，主要针对微生物的保守成分；但适应性免疫，可利用 T 细胞和 B 细胞受体随机重组的特性，产生几乎无限的受体库，对抗病原体。 虽然淋巴细胞受体具有难以置信的多样性，但它的代价是需要产生潜在的自身反应受体。自反应性的风险一定程度上通过淋巴细胞发育过程中的检查点来减轻，这些检查点消除了大多数自身反应克隆（称为中心耐受），以及限制自反应克隆在外周进行反应（称为外周耐受）。然而，淋巴细胞依赖性自身免疫性疾病的存在清楚地表明，这些机制是不完善的，一些自身反应淋巴细胞能够引发破坏性自身免疫性炎症。
辅助 T 细胞（Th）在人类自身免疫性疾病的发病机制中起着重要的作用。这是由于 Th 细胞可进一步分化为不同亚群，通过不同转录因子，分泌细胞因子和趋化因子，招募不同的免疫细胞和协调不同的免疫效应机制。不同亚群之间，也存在相互作用，形成复杂的调控和作用机制。 Th1细胞 1986年，蒂姆 · 莫斯曼和罗伯特 · 考夫曼描述了效应细胞CD4+T细胞的异质性，将CD4+T细胞分为两个不同的亚群，即Th1和Th2 细胞。 Th1细胞在诱导细胞外致病菌（如结核分枝杆菌）或细胞内致病菌（如单核细胞增生李斯特菌）的保护性免疫反应方面起着关键作用。 针对微生物刺激，DC细胞和巨噬细胞产生相关细胞因子，包括IL-12、IL-18和1型IFNs，通过诱导T-bet（Th1细胞关键转录调节因子）的表达来促进Th1发育。各种细胞因子对Th1的分化都很重要，但IL-12尤其重要：当与其受体结合时，IL-12就会促进Th1细胞的发育（通过激活STAT4），增强IFN-γ的产生。IFN-γ以自分泌形式，增强T-BET表达（通过激活STAT1），进一步促进Th1极化。同时，IFN-γ抑制初始T细胞向Th2和Th17分化。 最近也发现，在Th1分化中，天然免疫信号通路也有重要作用。例如炎症组分NLRP3和补体蛋白C5协同作用，以稳定Th1细胞分化和防止替代命运，补体还可以通过调整营养物质的进入，调节Th1的代谢。 多种分子和代谢途径负责促进Th1细胞的单向发育，既支持向Th1细胞分化，又抑制交替分化。 Th1细胞与自身免疫性疾病 Th1细胞在许多器官特异性自身免疫性疾病中起重要作用，包括胰岛素依赖型1型糖尿病（IDDM）、多发性硬化（MS）、炎症性肠病（IBD）和类风湿关节炎（RA） 。 在发现Th17细胞之前，Th1/Th2亚群之间的失衡被认为是自身免疫的关键驱动因素，向Th2表型是保护性的，而Th1是致病性的。 IFN-γ，IL-18等Th1分泌的细胞因子有致病作用。 Th2细胞 1986年，Th2细胞独特的细胞因子谱以及IgE类别转换中的意义被开始报道。后来，发现其在放大和维持以嗜酸性粒细胞招募和肥大细胞激活为标志的炎症至关重要。 在宿主防御蠕虫和其他细胞外寄生虫的情况下，Th2反应是保护性的。Th2也可能是有害的，并导致哮喘和环境过敏的发展。 诱导Th2分化的是IL-4，当与IL-4α和γc链组成的异二聚体受体结合时，导致STAT6的磷酸化和激活，诱导GATA-3的表达。然后GATA-3转录激活许多Th2特异性细胞因子（最显著的是IL-4、IL-5和IL-13，这些细胞因子有共同的遗传位点）。 促进Th2分化的分子途径同时反调节其他效应Th亚群的发育，特别是Th1细胞。例如，GATA-3可以下调STAT4和IL-12Rβ2等促Th1基因的表达。 Th2细胞在自身免疫性疾病中的作用是复杂的。它们与促进系统性红斑狼疮中的同型转换有关。高水平的IL-4和IL-13常见于系统性硬化症患者。 在寄生虫感染较为常见的地区，许多炎症性自身免疫性疾病的发病率较低。对无症状肠道寄生虫病患者的纵向研究表明，这些患者的疾病比未感染的对照者要轻，已经进入临床试验，以评估从猪线虫（一种不能生产性感染人类的猪线虫）中使用卵子对溃疡性结肠炎患者的有效性和安全性。早期研究表明，40%以上的重症患者在临床上有显著改善，而安慰剂反应率为17%。 Th9细胞 Th9细胞，通过激活初始T细胞而产生的（在TGF-β细胞和IL-4存在下），同时产生IL-9和IL-10。与Th2细胞相似，Th9细胞也需要转录因子IRF4和STAT6；然而，IL-9的产生独特地依赖于TGF-β诱导的转录因子PU.1。 Th9细胞高表达Foxo1转录因子，促进多个Th细胞亚群，表达IL-9。 Th9细胞参与多种免疫反应，包括抗蠕虫反应，过敏性肺炎。在肠炎模型中，也发现了Th9细胞的作用。 Th9细胞具有可塑性，可以由其他CD4+Th细胞转化而来，现在尚不清楚Th9是一个终末分户的Th细胞亚群还是一个分化的中间态细胞，一切有待继续研究。 Th17细胞 Th1细胞被认为是器官特异性自身免疫的主要驱动因素。但缺乏IFN-γ（Th1标志细胞因子）或IFN-γR和STAT1（参与Th1细胞分化途径的分子）的动物，实际上易感多种自身免疫性疾病，包括实验性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）和胶原性关节炎（CIA）。 IL-23参与Th17细胞亚群的分化. Th17分化 2005年分泌IL-17的Th17被命名。 Th17细胞的产生最初被认为是由IL-23驱动的，但初始T细胞不表达IL-23受体（IL-23R）；相反，Th17的分化需要细胞因子TGF-β和IL-6存在。但是单独存在TGF-β情况下，初始T细胞转录因子FoxP3上调，细胞向Treg细胞分化，在同时存在IL-6激活STAT3，则TGF-β诱导转录因子RORγt，初始T细胞则向Th17分化。 L-2、IL-21、维甲酸和芳基烃受体（AHR）配体对Treg和Th17细胞调节具有相反的作用，并通过改变Treg和Th17细胞之间的平衡来调节免疫反应。HIF1α（缺氧的代谢传感器）在转录水平上增强了Th17的分化，同时通过靶向Foxp3促进蛋白酶体降解来抑制Treg发育。 在没有IL-6的情况下，TGF-β还可以与IL-21合作诱导Th17分化，而且由于Th17细胞也产生IL-21，它促进了Th17细胞在前馈回路中的自我扩增。 IL-1β也可与IL-6协同，通过mTOR来刺激Th17的分化。 IL-23 IL23R与人类自身免疫性疾病的易感性有遗传联系（包括银屑病、强直性脊柱炎和克罗恩病），提示IL-23可能是人类产生自身免疫性T细胞反应的关键。 最近研究表明，典型的Notch信号通路驱动Th17细胞上的IL-23R表达，控制Th17的致病性 。IL-23诱导p-stat3，从而增强Th17转录产生IL-22(促进上皮生长，诱导急性期反应物和β-防御素的表达，从而促进屏障功能 )。 IL-23还驱动Th17表达IL-7Rα，从而使Th17细胞对IL-7反应，致病性Th17细胞最终分化，存活，扩增。如果IL-23缺失，即使出现Th17表型，也是不致病的，称为非致病性Th17。 IL-23和IL-1β可以驱动Th17产生GM-CSF。而GM-CSF促使APCs产生促炎因子（包括IL-6和IL-23），放大Th17的作用效果（包括招募巨噬细胞等），从而进一步传播组织炎症。 Treg细胞通过分泌IL-10抑制Th17细胞增殖。Th17影响Th1的转录因子T-bet，产生IFN-γ。IL-17和IFNγ双重产生Th17细胞也是需要依赖IL-23的。 非致病性Th17细胞是组织稳态的关键调节因子，致病性Th17细胞是自身免疫性炎症的驱动因素。因此，下一代治疗，最好包括针对致病性Th17细胞的药物，同时保持非致病性Th17细胞完整。 Th22细胞 除了IL-23依赖Th17细胞产生外，Th22细胞也可产生分泌IL-22（在人类细胞IL-6和TNF-α驱动）。 在小鼠则由IL21通过STAT3产生，AHR是此过程中的关键转录因子（AHR是一个非经典谱系定义转录因子，它也表达在其他亚群，特别是在Th17细胞，并不抑制其他谱系的分化）。此外，RORγt仍能促进Th22细胞的初始分化。 Th22细胞是一个特殊的亚型，主要来源于Th17细胞谱系。在不同的环境因素和细胞因子的影响下，关闭了许多Th17特定的模块。因此，Th22细胞在细胞因子和转录因子方面表达了很多异质性和可塑性 。Th22参与了在银屑病，强直性脊柱炎、桥本甲状腺炎，和多发性硬化症。 在银屑病中，Th22细胞（表达皮肤均匀性受体CCR4和CCR10）明显致病，通过过度产生IL-22而导致棘皮病和角化过度。 Th22细胞在多发性硬化患者的脑脊液中增加，提示它们可能参与早期致病过程。值得注意的是，脑脊液中的Th22细胞表达趋化因子受体CCR6，而不是CCR4和CCR10，表明Th22细胞中趋化因子受体的表达依赖于疾病类型。 Th22细胞在克罗恩氏病中起保护作用，其中IL-22促进屏障功能和干细胞介导的上皮再生 。
调节性 T细胞（CD4+） CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞是机体主要维持自身耐受，平衡免疫稳态的抑制性免疫细胞。 调节性T细胞抑制功能的机制：通过分泌抑制性细胞因子（IL-10，TGF-β），或者通过改变APC功能，间接抑制效应T细胞增殖，或通过抑制APC成熟（例如通过LAG-3/MHCII相互作用或通过CD39释放组织损伤的分解ATP），或通过降低B7-1或B7-2的表达（B7-1和B7-2的下调依赖于Treg CTLA-4表达，CTLAB7-1和B7-2结合，并通过转内吞从APC中物理去除）。
Tr1细胞 Tr1（type 1 regulatory T cell；Tr1 cell）是没有FoxP3转录因子的抑制性Th细胞亚群，主要通过IL-10发挥作用，其分化依赖于IL-27激活STAT1和STAT3，并被TGF-β增强。 外源性IL-27可以促进c-Maf，IL-21和ICOS（诱导共刺激因子）的转录，随后，IL-21作为自分泌生长因子。表明IL-27和IL-21协同产生Tr1细胞。 与Tr1细胞分化有关的其他转录因子，包括AHR、HIF1α、IRF1和BATF，但尚未决定单个谱系的转录因子 。LAG-3和CD49b的共表达是现在鉴别这类细胞的重要标志。
滤泡T辅助细胞 （Tfh） 滤泡辅助性T细胞(T follicular helper cells, Tfh)，是体液免疫中辅助B细胞产生抗体的T细胞亚群。在淋巴组织的T细胞区被抗原激活，然后迁移到B细胞卵泡的外缘，在这里遇到抗原特异性B细胞。 这类抗体反应发生在淋巴滤泡的生发中心（GC），需要抗原特异性B和Th细胞之间的相互作用。将Tfh细胞归巢到GC依赖于两步趋化过程，这一过程始于CCR7的下调（CCR7是趋化因子CCL19和CCL21的受体，产生于淋巴组织的T细胞区），然后诱导CXCR5，使 Tfh 细胞沿着趋化因子CXCL13梯度迁移到GC中。 Bcl6（B细胞淋巴瘤6蛋白）是调节Tfh细胞分化的主要转录因子。Bcl6是一种转录抑制因子，下调CCR7和上调CXCR5是由Bcl6驱动的。 第二个转录因子Ascl2被发现，它独立于Bcl6控制CXCR5的上调，并且可能在诱导Tfh细胞命运和迁移到GC的早期起作用，Bcl6的稳定诱导也严重依赖于T和B细胞的物理相互作用。 Tfh细胞分化是由IL-21和IL-6介导的，而Tfh细胞需要STAT3和C-MAF才能产生。随着Bcl6的激活，Tfh细胞开始分泌IL-21（Tfh是最主要的IL-21分泌细胞），这证明是B细胞存活和促进GC反应所必需的。IL-4和CD40L是Tfh细胞为B细胞的发育提供帮助的其他关键信号。Tfh细胞可以产生大量的多巴胺，这对于正确的GC反应很重要。 T滤泡调节（Tfr）细胞，除了Tfh细胞外，还有Foxp3+CD4+T细胞。Tfr分化需要CD28和ICOS表达，而PD-1和CTLA-4的表达似乎抑制Tfr分化，尽管CTLA-4的表达也是Tfr 抑制B细胞反应的重要途径。Tfr能够间接地抑制B细胞的反应（例如通过调节Tfh细胞的功能，以及通过调节B细胞的代谢），而Tfr介导的抑制可以通过IL-21来克服。 许多自身免疫性疾病的特点是存在自反应自身抗体，有人认为GC可能驱动自身抗体的致病产生。例如，在系统性红斑狼疮动物模型中，自发生成的GC与血清自身抗体浓度的增加有关。 来自Tfh细胞的同源协助已被证明能促进自反应B细胞的存活、扩张和分化，最终导致自身抗体的产生并促进组织损伤。 此外，在系统性红斑狼疮和风湿性关节炎的动物模型中，Tfh细胞功能的异常可以促进疾病的发展，其特征是GC扩张，增加IL-21和TFH细胞在囊外部位的扩张。 喵评：一切研究成果都是阶段性成果，未来…… （☛滑动查看更多内容） 主要参考文献
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来自： 老学究ev2fmzu9 > 《免疫学》
