表皮生长因子受体(EGFR)基因改变是非小细胞肺癌(NSCLC)中最常见的驱动基因突变之一,20号外显子插入(exon20ins)是EGFR第三常见的突变类型,占EGFR突变NSCLC的12%左右。激酶活性位点构象改变限制了酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的结合,故对治疗常见EGFR突变的TKI不敏感,其一线标准治疗仍然是铂类化疗。但接受铂类化疗的患者5年总生存率仅为8%(中位OS为16.2-24.3个月,常见敏感突变长达38.6个月)。 Amivantamab是一种具有免疫细胞导向活性的全人源EGFR-MET双特异性抗体,旨在参与NSCLC中的两种不同驱动信号通路,其可绕过配体位点对TKI耐药。基于1期CHRYSALIS试验结果,FDA已批准Amivantamab用于治疗含铂化疗失败后疾病进展的EGFRex20ins突变型NSCLC患者。通过间接比较,Amivantamab的治疗效果优于现有真实世界数据,故研究者开展了III期PAPILLON试验,以评估Amivantamab+化疗与标准化疗在EGFR exon20ins突变晚期NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性。 PAPILLON研究:是一项随机、开放标签的3期研究,旨在评估amivantamab联合化疗(培美曲塞+卡铂)与单独化疗对新确诊、带有EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。单独化疗组疾病进展后,可跨组接受amivantamab单药治疗。 研究设计 从2020年12月至2022年11月,符合入组条件的308例患者随机分组(amivantamab+化疗组153例,单纯化疗组155例)。两组患者基本特征平衡。中位随访14.9个月,amivantamab+化疗组的中位治疗持续时间为9.7个月,化疗组为6.7个月。数据截止时,联合组的70例(46%)和化疗组的24例(15%)患者仍在接受治疗。最常见的停药原因是疾病进展(联合组50例[33%],化疗组107例[69%])。化疗组进展后有66%(71/107)患者接受amivantamab治疗。 amivantamab+化疗组和化疗组盲法独立中心(BICR)评估的中位PFS分别为11.4个月 vs 6.7个月,amivantamab+化疗组的PFS显著超过化疗组(HR,0.40;95% CI,0.30~0.53)。18个月PFS率分别为31% vs 3%。 amivantamab+化疗组和化疗组研究者(INV)评估的中位PFS分别为12.9个月vs 6.9个月(HR,0.38;95% CI,0.29~0.51)。INV评估结果与BICR评估结果一致。 BICR评估的PFS INV评估的PFS amivantamab+化疗组和化疗组ORR分别为73% vs 47%,中位DOR为9.7个月vs 4.4个月,中位至缓解时间(TTR)为6.7周 vs 11.4周,肿瘤平均缩小比例为53% vs 34%。 抗肿瘤活性 amivantamab+化疗组最常见的不良事件(AE)是中性粒细胞减少症(59%)、甲沟炎(56%)和皮疹(54%),最常见的≥3级AE是中性粒细胞减少(33%)、白细胞减少症(11%)和皮疹(11%)。化疗组最常见的AE是贫血(55%)、中性粒细胞减少症(45%)和恶心(42%),最常见的≥3级AE是中性粒细胞减少(23%)、贫血(12%)和血小板减少(10%)。两组发生严重不良事件分别为37%和31%。 不良反应 amivantamab+化疗组因不良事件导致患者剂量中断104例(69%),剂量减少73例(48%),停药36例(24%);化疗组患者剂量中断56例(36%),剂量减少35例(23%),停药16例(10%)。因不良事件停用amivantama为7%。 PAPILLON试验结果显示,在EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者一线治疗中,amivantamab联合化疗的疗效优于单纯化疗,中位PFS显著延长(11.4个月vs 6.7个月)。疾病可在早期得到快速控制,并且随着随访时间延长而改善,amivantamab联合化疗组和化疗组的18个月PFS率分别为31%和3%。这些结果表明,对于EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者,amivantamab联合化疗是有效的一线疗法。 |
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