无法检测到克隆的PGNMID应如何处理？

尽管早在1976年，Smithline等就证明了1名不符合恶性肿瘤标准的患者轻链存在肾毒性可能。但直到最近（IKMG 2012年引入，2018年完善定义和更新），国际肾脏和单克隆丙种球蛋白病（IKMG）研究小组才正式命名有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病（MGRS）这一术语，并定义：不符合癌症标准，但可产生肾毒性的单克隆免疫球蛋白，直接或间接导致肾脏病或损伤的克隆性疾病（浆细胞或B细胞）。但在某些情况下，无法检测到病理性克隆甚至单克隆蛋白——临床医生该如何处理？

所有MGRS相关肾脏病中，伴单克隆免疫球蛋白沉积的增殖性肾小球肾炎（PGNMID）与无法识别的肾病克隆明显相关。既往文献报告免疫球蛋白相关淀粉样变性（99%）、Randall型单克隆免疫球蛋白沉积病（1976，RANDALL RE等报告2例非淀粉样电子致密颗粒沉积性疾病。100%）和轻链近端小管病（97%）单克隆蛋白检出率非常高，而PGNMID仅30%。Terashita M（Kidney Int Rep. 2023;8:2765–2777）等于1项单中心、回顾性队列MGRS患者研究中发现，29例克隆和单克隆蛋白检测不到，除1名重链沉积病，其他均为PGNMID。

PGNMID不常见，研究数较少。Nasr 等（J Am Soc Nephrol. 2009;20: 2055–2064。2004年最初报告同一组PGNMID）报告了37名PGNMID患者27名（70%）无可识别蛋白异常血症。Bhutani等报告：40名PGNMID 30名（75%）未检测到克隆。近期Zhou等描述了64例PGNMID，其中45例（70%）无法检测到克隆。尚有部分更小规模研究，但均未关注未检测到克隆（Guiard等n = 13、Gumber等n = 10、Gowda等n = 6和Kousios等n = 6）。

不过，Terashita等的研究内容丰富（Kidney Int Rep. 2023;8:2765–2777.），29名无法检测到克隆MGRS，重点关注了不同新型克隆靶向治疗方案（即基于利妥昔单抗或硼替佐米方案）的结果。研究者力求回答治疗方案与肾脏结果的相关性（蛋白尿和估计肾小球滤过率定义）及对肾组织的影响（重复肾活检）。研究分组：保守治疗、浆细胞克隆（PC）靶向治疗、淋巴细胞克隆（LC）靶向治疗和非克隆靶向治疗。分组的基本出发点是，许多肾脏科医生面临无法检测到克隆的MGRS时，不确定保守治疗还是尝试自己治疗（基于利妥昔单抗）或坚持血液科医生的初始治疗（浆细胞靶向治疗）。

保守治疗：无针对MGRS的特异性治疗，治疗方案以肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂等为主。总体来说，保守治疗者中位蛋白尿明显低于克隆靶向治疗。Terashita等的研究，最初保守治疗8名，1年后2名转为靶向PC克隆治疗，其他6名继续随访并报告结果。6名MGRS，2名初始蛋白尿/肌酐< 0.5 g/g，2名达到完全缓解（CR），2名无缓解。上述结果与Nasr等报道相似：9名患者，2名患者获得CR，2名PR，5名出现进行性肾功能障碍，其中1名进展至终末期肾脏病。因此，需要明确的是，如果不及时治疗大多数患者将进展至终末期肾脏病。不过，蛋白尿也可能自发缓解，即使肾病范围蛋白尿（如Terashita等的研究，1名CR患者）。PGNMID是一种肾脏局限性疾病，且克隆靶向治疗存在潜在毒性，因此启动经验性克隆靶向治疗前评估哪些患者可尝试保守治疗（肾功能稳定）很有必要。

非克隆靶向治疗包括糖皮质激素、口服环磷酰胺和吗替麦考酚酯。Terashita等的研究，初始非克隆靶向治疗8名，6名随访期间应答失败而转为克隆靶向治疗，剩下2名糖皮质激素/环磷酰胺治疗，达到完全缓解。Zhou等报告，64例PGNMID非克隆靶向治疗应答较差，糖皮质激素组比克隆靶向治疗组应答率更低（25/26例未检测到克隆）——即使糖皮质激素组初始平均蛋白尿和血清肌酐水平低于其他组。基于目前的证据和MGRS病理生理学认识，克隆靶向治疗仍然是未检测到克隆MGRS管理的基石。

克隆靶向治疗包括靶向PC和LC治疗。Terashita等的研究，两组肾功能障碍和蛋白尿程度几乎相同。有意思的是，每组达到部分或更好肾脏缓解的比例几乎相等，PC靶向治疗组7/13名（53%），LC靶向治疗组 4/8名（50%），中位随访时间55月。Gumber等报告，10名克隆未检测到患者，8名LC靶向治疗，其中6名（75%）部分或更好的肾脏缓解，而PC靶向治疗的1名获部分缓解。Zhou等最近1项开放2期临床试验，克隆靶向治疗（硼替佐米/利妥昔单抗组）总体部分或更好的肾脏应答率几乎60%。而另一项近期开放2期临床试验，10名PGNMID（骨髓活检均未检测到克隆）达雷妥尤单抗治疗6月，4例获得CR，6 例1年内部分缓解（总体缓解率100%）。这可能提示，经验性克隆靶向治疗达雷妥尤单抗可能是一个有前途的单药。不过，应该注意的是，这些患者间质纤维化和肾小管萎缩（IFTA）程度非常低（平均12.5%）。

受到经济条件限制，硼替佐米或达雷妥尤单抗不可获取时，免疫调节剂（即沙利度胺或来那度胺）与地塞米松联用可能是常用的替代方案，但应密切关注不良事件和依据肾功能调整剂量。

Figure 1.增殖性肾小球肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积（PGNMID）未检测到克隆的治疗。ACE 血管紧张素转换酶；ARB 血管紧张素受体阻滞；CKD 慢性肾脏病；IgM 免疫球蛋白M；LC 淋巴细胞克隆；Mig单克隆免疫球蛋白；PC 浆细胞克隆；SGLT2i 葡萄糖共转运蛋白2抑制剂钠。*浆细胞克隆靶向治疗包括单药达雷妥尤单抗与基于硼替佐米的治疗方案。淋巴细胞克隆靶向治疗包括利妥昔单抗。由于经济条件限制，硼替佐米或达雷妥尤单抗不能获取，免疫调节剂（即沙利度胺、来那度胺）与地塞米松联合可作为替代方案。治疗方案的选择和实施应咨询使用骨髓瘤和淋巴瘤药物有经验的血液学家或肿瘤学家。

Terashita M等的研究，由于样本量有限且缺乏IFTA数据，因此未检测到克隆的MGRS选择经验性克隆靶向治疗时，很难决策哪种方案更好。部分患者开始使用LC靶向治疗而非PC靶向治疗的理由即来自Gumber等和Bhutani等既往的观察性研究结果：PGNMID骨髓检查发现克隆者，PC或LC的几率均为50%（Gumber等研究PC克隆n = 3 比 LC克隆n = 3；Bhutani等研究PC克隆n = 6比LC克隆n = 4)。血液、尿液存在IgM单克隆蛋白或肾脏存在IgM沉积而未检测到克隆，基于利妥昔单抗的治疗方案可能是首选，因为大多数IgM产生源于CD20阳性细胞。未检测到克隆的PGNMID克隆靶向治疗是依据蛋白尿和肾功能等肾脏指标而非血液学反应。如果2年或3循环治疗后未达到满意应答，应更改治疗策略靶向不同克隆。未检测到克隆的PGNMID 处理流程见Figure 1。

IFTA重要性

IFTA较低（<25%）者近60%（10/17）达到部分或更好的肾脏应答，而IFTA较高则预后较差。有意思的是，2名IFTA较低者保守治疗达到CR。

重复肾活检作用

7/29重复肾活检。重复肾活检可能有助于评估组织学活动/缓解，指导治疗方案选择：免疫沉积消失（治疗应答）、活动性病变恶化（应更换不同克隆靶向治疗）以及IFTA加重（考虑撤减治疗强度）。

肾脏移植患者结果

研究者纳入2例肾移植患者，均于移植后近7年确诊。1名因同时诊断为Merkel细胞癌而死亡；另外1名未检测到克隆的PGNMID 保守治疗，未改变免疫抑制方案，最后进展至终末期肾脏病，初次移植后8年需二次肾移植。

结论

1. 1.       PGNMID与无法识别的肾脏病克隆明显相关。
2. 2.       若不及时治疗，大多数患者将进展至终末期肾脏病。
3. 3.       蛋白尿可能自发缓解即使肾病范围的蛋白尿患者。肾功能稳定、IFTA低可考虑保守治疗。
4. 4.       克隆靶向治疗仍然是未检测到克隆MGRS治疗的基石。
5. 5.       经验性淋巴细胞与浆细胞克隆靶向治疗应答概率可能相似。但IgM蛋白异常血症或 IgM肾脏沉积，基于利妥昔单抗的治疗方案可能是首选。
6. 6.       达雷妥尤单抗可能是单药治疗未检测到克隆的PGNMID 有前途的药物，迫切需要达雷妥尤单抗单药治疗PGNMID更多的证据。
7. 7.       经济条件所限无法获得硼替佐米或达雷妥尤单抗，免疫调节剂（IMiD）可能是一种合理的替代方案。
8. 8.       较低程度的IFTA与肾脏结果更好相关，而重复肾活检可能有助于确定克隆靶向治疗方案的调整（改变或撤减）。

参考文献（略）

编辑|胡安澜      审核|于小勇

 

国家中医肾病（西北）区域诊疗中心