|
明州康复医学研究院 温州明州康复医院 尤荣开（译）
引言 在人类疾病各种中，毛细血管对蛋白质的通透性增加导致富含蛋白质的液体从血管内流失到组织间隙。虽然脓毒症是与这种现象最常见的疾病，但许多其他疾病也可导致“脓毒症样”综合征，表现为弥漫性凹陷性水肿、渗出性浆液腔积液、非心源性肺水肿、低血压，在某些情况下还会出现低血容量休克伴多器官衰竭。术语“毛细血管渗漏综合征”已被用来描述与毛细血管对蛋白质的通透性增加相关的一系列疾病表现。除脓毒症外，可导致毛细血管渗漏综合征的疾病包括特发性全身性毛细血管渗漏综合征（SCLS）或Clarkson’s病、移植综合征、分化综合征、卵巢过度刺激综合征（OHSS）、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）、病毒性出血热（VHF）、自身免疫性疾病、蛇咬伤和蓖麻毒素中毒。药物，包括某些白细胞介素（IL）、某些单克隆抗体和吉西他滨，也可能导致毛细血管渗漏综合征。急性肾损伤（AKI）在所有这些疾病中都很常见。除了低血压之外，细胞因子可能在毛细血管渗漏综合征AKI的病理生理学中发挥重要作用。液体管理是毛细血管渗漏综合征治疗的关键部分；血容量不足和低血压可导致器官损伤，而给予液体的毛细血管渗漏可加剧器官水肿，导致进行性器官损伤。本文的目的是讨论脓毒症以外引起毛细血管渗漏的疾病，并回顾其共同的病理生理学和治疗。 流行病学 毛细血管渗漏综合征的真实发病率尚不清楚。许多毛细血管渗漏病例可能未被识别并被标记为培养阴性脓毒症，或归因于其他病理生理学，例如低蛋白血症。许多导致毛细血管渗漏综合征的疾病并不常见，只有一小部分具有诱发因素的疾病会出现临床上显著的毛细血管渗漏。在梅奥诊所26年的时间里，仅记录了25例SCLS（或Clarkson’s病）病例。 药物引起的毛细血管渗漏综合征的发生率因所研究的具体药物而异。在一项对癌症患者施用白细胞介素（IL）-2的研究中，25名患者中有16名出现严重液体潴留。相反，只有少数吉西他滨引起毛细血管渗漏的病例报告。在利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病的情况下，当淋巴细胞计数＞50.0×109/l时，严重毛细血管渗漏的风险是普遍存在的。造血干细胞移植后移植综合征引起的毛细血管渗漏的发生率为7%至55%，具体取决于所使用的移植综合征的定义。约25%的病例在用视黄酸或三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病后，会出现因分化综合征导致的毛细血管渗漏。在OHSS的例子中，只有2%的病例出现严重的毛细血管渗漏。在日本，成人HLH的发病率估计为80万分之一。由于HLH的体征和症状与许多其他疾病重叠，因此HLH很可能未被充分诊断。HLH患者中发生毛细血管渗漏的比例尚不清楚。病毒性出血热相对不常见，但大多数患者表现出毛细血管渗漏。总之，毛细血管渗漏综合征的发生率从常见到非常罕见不等，具体取决于所涉及的疾病或药物。患有严重毛细血管渗漏综合征的患者基本收治在重症监护室，因此经常在重症监护室查房的医生会遇到这些患者。 特发性SCLS（即Clarkson’s病） SCLS是一种罕见疾病，其特征是血管通透性间歇性增加，导致富含蛋白质的液体从血管内急剧流失到组织间隙。典型的表现始于疲劳、头晕和流感样症状的前驱症状，随后迅速发生休克、全身凹陷性水肿、血液浓缩和低白蛋白血症。其他常见疾病表现包括AKI、胸腔和心包积液、横纹肌溶解症，有时还有四肢筋膜室综合征。 经过不同天数后，血管通透性自发改善，血压稳定。在此恢复阶段，可能会出现危及生命的肺水肿。不同患者的发作频率差异很大，间隔时间从几天到几年不等。大多数患者的血清中可检测到单克隆蛋白，但单克隆蛋白在疾病发病机制中的重要性尚不清楚。 SCLS是一种排除性诊断，经常与脓毒症、血管性水肿或过敏性休克相混淆。在SCLS患者的急性血清中发现了多种细胞因子的升高，尽管与对照相比，在静态和急性血清中仅CXCL10（CXC基序趋化因子配体10）显示升高。在另一项研究中，与对照血清相比，急性SCLS血清中的血管生成素-2和血管内皮生长因子有所增加。SCLS患者的急性血清诱导人微血管内皮细胞通透性过高的发现表明，可溶性因子在毛细血管渗漏病理生理学中很重要。 SCLS的适当疾病特异性治疗目前尚不清楚。已有6名患者通过静脉注射Ig获得成功的治疗，而茶碱治疗维持高谷值成功中止了2名患者的发作。一份病例报告中描述了肿瘤坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂英夫利昔单抗的治疗失败。在1个系列的18名患者中，有15名通过静脉注射Ig进行预防性治疗，预防了进一步发作并成功阻止了多个案例系列中的重复攻击。在2个小系列研究中，特布他林和氨茶碱或茶碱联合治疗降低了发作频率和严重程度， 尽管另一个系列质疑这种联合疗法的好处。 药物引起的毛细血管渗漏综合征 多种药物已被证明可引起毛细血管渗漏综合征。用于治疗恶性肿瘤的细胞因子IL-2已被证明会引起水肿、呼吸困难、发烧、寒战、恶心、呕吐和腹泻。在动物模型中，IL-2导致血管对白蛋白的通透性增加。细胞因子IL-11和IL-12也与毛细血管渗漏综合征有关。使用吉西他滨治疗恶性疾病已导致全身性水肿、低血压、非心源性肺水肿和AKI。吉西他滨对肺癌患者的研究表明，治疗后IL-2和TNF-α显著增加。单克隆抗体可以急剧激活大量免疫细胞，导致多种细胞因子突然增加。 这种形式的毛细血管渗漏综合征或细胞因子释放综合征的特征是在施用单克隆抗体几分钟至几小时后出现症状。OKT3是一种抑制T细胞上CD3的单克隆抗体。OKT3给药会导致发烧、寒战、呼吸困难、喘息、低血压、心动过速、恶心和呕吐。OKT3的首次剂量反应与TNF-α、IL-2和干扰素-γ的增加有关。更严重的反应与血清TNF-α的更大增加相关。使用单克隆抗体利妥昔单抗和阿仑单抗治疗血液恶性肿瘤会导致细胞因子释放综合征。利妥昔单抗已被证明可以增加B细胞白血病患者中与毛细血管渗漏综合征相关的TNF-α和IL-6，而阿仑单抗已被证明可以增加TNF-α、干扰素-γ和IL-6。也许急性药物引起的毛细血管渗漏伴多器官损伤的最好例子来自抗CD-28单克隆抗体TGN1412的研究。6名健康志愿者服用TGN1412后数小时内，所有患者均出现低血压、双侧肺部浸润、弥漫性血管内凝血以及伴有代谢性酸中毒的急性肾损伤，需要持续肾脏替代治疗。所有患者的多种细胞因子均大幅增加。在2名最危重的患者中，IL-6和IL-4的升高与其他患者不成比例。类固醇已被证明可以有效改善药物引起的毛细血管渗漏综合征的体征和症状。 移植综合征 移植综合征发生在造血干细胞移植后，通常在粒细胞恢复后4天内，由炎症细胞因子（如IL-1、TNF-α和干扰素-γ）的释放介导。临床表现包括发热、低血压、水肿、腹水、胸腔积液、非心源性肺水肿和不同程度的肾功能障碍。 移植综合征的发生率随移植类型（例如自体、同种异体、同基因）的不同而不同，并且由于不同的定义和与其他类似综合征的重叠，估计和结果数据存在很大差异。AKI很常见，一项针对自体干细胞移植患者的研究显示其发生率为26%。移植综合征引起的毛细血管渗漏对类固醇治疗有反应。 分化（视黄酸）综合征 分化综合征是约25%接受全反式视黄酸或三氧化二砷诱导治疗的急性早幼粒细胞白血病患者发生的一种并发症。这种并发症通常发生在开始治疗后10至12天，其特征是肺部浸润、发热、肺水肿、胸腔积液、全身水肿、低血压和AKI。28%的病例可见AKI。 分化综合征的病理生理学涉及分化的急性早幼粒细胞白血病细胞的趋化因子释放以及分化的急性早幼粒细胞白血病细胞和靶组织上的整合素和粘附分子的上调。这些事件促进白血病细胞浸润到靶器官，特别是肺部。类固醇可有效治疗分化综合征引起的毛细血管渗漏。 卵巢过度刺激综合征 OHSS是一种罕见的并发症，是由于使用卵巢刺激剂诱导排卵而发生的。OHSS的特点是轻者腹痛和卵巢肿大，重者表现为毛细血管渗漏，随后在腹部、胸膜和心包腔形成水肿。尽管轻度卵巢过度刺激综合征很常见，但只有2%的患者会出现严重的卵巢过度刺激综合征。在一项针对209名严重和危重OHSS患者的研究中，29.7%出现少尿，1.4%出现肾功能衰竭。其病理生理学被认为源于外源性人绒毛膜促性腺激素的施用，导致多个卵泡发育，释放大量血管内皮生长因子。与血清相比，腹腔内的血管内皮生长因子浓度明显更高，导致毛细血管渗漏集中在腹腔内。 大量腹水的形成加上卵巢的大量增大会导致呼吸窘迫、腹压升高和AKI。已经描述了OHSS的两种不同时间过程：早期OHSS发生在人绒毛膜促性腺激素给药后3至9天，而晚期OHSS发生在人绒毛膜促性腺激素后12至17天，并且是由于早孕诱导的人绒毛膜促性腺激素所致。OHSS的危险因素包括年轻、体重过轻、既往OHSS以及多囊卵巢综合征的存在。 卵巢过度刺激综合征一般具有自限性，仅需要支持性护理；在某些情况下可能需要进行腹腔穿刺术。 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症是一种由过度活跃、不受调节的免疫反应引起的多系统疾病。对传染原的正常免疫反应涉及终止受感染的抗原呈递细胞。这既可以解决感染，又可以促进免疫反应的下调。细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞通过释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒性颗粒来终止受感染的抗原呈递细胞。遗传形式的HLH是由细胞毒性颗粒的缺陷引起的，导致抗原呈递细胞无法被终止，免疫反应持续增强。小鼠模型的研究结果强调了感染在HLH病理生理学中的重要性，这些发现表明病毒触发对于启动HLH是必要的。 获得性HLH可能继发于感染（特别是Epstein-Barr病毒）、自身免疫或恶性原因。继发性HLH的确切机制尚不清楚，但免疫功能亢进是其结果。在原发性和继发性HLH中，大量淋巴细胞和巨噬细胞的激活会导致高细胞因子血症，从而导致HLH的多系统异常。 HLH患者的TNF-α、IFN-γ和IL-18通常升高。HLH的诊断标准包括识别已知的基因突变或满足8个标准中的5个：发烧；脾肿大；外周血中至少3个谱系中的2个细胞减少-血红蛋白<9g/100ml；血小板<100X103/ml；中性粒细胞<1×103/ml；高甘油三酯血症（空腹≥265毫克/100毫升）；低纤维蛋白原血症（≤150毫克/100毫升）；骨髓、脾脏或淋巴结的噬血作用；自然杀伤细胞活性低或缺失；铁蛋白≥500ng/ml或可溶性CD25＞2400U/ml。 一项对重症监护病房HLH患者与非HLH患者进行比较的研究表明，根据受试者操作曲线，3951ng/ml的铁蛋白水平是诊断的最佳最高水平。肺部受累和肾脏受累也是HLH的常见表现。多达50%的患者需要入住重症监护病房；入住重症监护室的指征包括急性呼吸衰竭、休克、精神状态改变和AKI。16%至62%的HLH患者发现AKI。HLH中AKI最常见的原因是肾前性和急性肾小管坏死（ATN），尽管也有因肿瘤溶解综合征、塌陷性局灶节段性肾小球硬化、微小病变和血栓性微血管病引起的病例的报道。HLH的初始治疗取决于疑似病因和患者的临床稳定性。继发于风湿病或感染的HLH患者如果临床状况稳定，可以接受有或没有类固醇的疾病特异性治疗。 对于与感染有关的病例，抗生素和静脉注射Ig可能会有所帮助。利妥昔单抗被提倡用于治疗Epstein-Barr病毒感染继发的HLH。对于不稳定的、有恶性原因的HLH或尽管进行了疾病特异性治疗和类固醇但病情仍在恶化的患者，目前的HLH护理标准是地塞米松和依托泊苷的组合；对于中枢神经系统受累的患者，可以添加鞘内注射甲氨蝶呤。一旦继发于恶性肿瘤的HLH通过类固醇和依托泊苷得到控制，就可以开始针对疾病的化疗。 出血热 VHF是毛细血管渗漏的另一个原因，与休克、血小板减少、凝血障碍和出血有关。对流行性出血热、汉坦病毒和登革出血热患者的研究显示出相似的临床过程。应该指出的是，汉坦病毒可引起2种不同的临床症状，具体取决于感染病毒的毒株（具有地域差异）；肾综合征出血热和汉坦病毒肺综合征。肾衰竭是汉坦病毒肺综合征感染中不太常见的表现。在VHF的低血压阶段，血压显著下降，并伴有血液浓缩和稳定的血浆蛋白浓度（反映血浆毛细血管渗漏）。毛细血管渗漏的直接证据来自对流行性出血热患者的研究，这些研究表明，在血细胞比容增加的情况下，血浆中白蛋白的消失率增加。 尽管在VHF病程早期，血细胞比容因毛细血管渗漏而增加，但在液体复苏和发生出血后，血细胞比容常常变得低于正常。不同出血热中AKI的发生率各不相同，在登革出血热中相对少见，但在汉坦病毒肾综合征出血热中常见。VHF患者中可见蛋白尿和血尿。且无肾小球异常；普马拉汉坦病毒已发现急性间质性肾炎。大多数AKI患者在支持治疗下会自然康复，但少数患者可能暂时需要肾脏替代治疗。毛细血管渗漏也被认为在埃博拉病毒和马尔堡病毒的病理生理学中很重要，尽管这些患者的数据较少。VHF的治疗是支持性的。 其他原因引起毛细血管渗漏综合征 各种各样的蛇咬伤通常会导致凝血功能障碍、出血、低血容量性休克和AKI。在这些患者中，AKI是由休克和色素引起的肾小管损伤共同导致的（血红蛋白尿或肌红蛋白尿，具体取决于毒液类型）。在印度南部200名被毒蛇咬伤的患者中，200名患者中有2名出现毛细血管渗漏综合征，但没有提供毛细血管渗漏的定义。蛇咬伤的治疗包括施用适当的蛇抗蛇毒血清。蓖麻毒素是一种源自蓖麻子的高效毒素，它以核糖体为目标，随后抑制蛋白质合成，导致细胞死亡。内皮细胞损伤导致毛细血管渗漏、出血和多器官衰竭。使用与单克隆抗体缀合的蓖麻毒素A链作为化疗剂会导致低血压、水肿、积液和AKI。无论采用何种蓖麻毒素给药途径，AKI都很常见，最常见的是休克引起的ATN，但也有蛋白尿和血尿的报道。毛细血管渗漏综合征在自身免疫性疾病中也很少有报道，包括川崎病、抗磷脂抗体综合征，干燥综合征、系统性硬化症和多发性肌炎。 病理生理学 所有引起毛细血管渗漏综合征的疾病都具有相同的潜在病理生理异常——毛细血管对蛋白质的通透性增加。结果，富含蛋白质的液体从血管内流失到组织间隙。在所有情况下，高细胞因子血症被认为是毛细血管渗漏的根本原因。Atkinson等人在一项针对SCLS患者的研究中。据估计，血浆中至少有200kDa但不超过900kDa的物质泄漏到细胞间隙中（为了比较，白蛋白的分子量为66.5kDa。）。Atkinson等人在他们的研究中。在毛细血管渗漏阶段的前12小时内，测量到血管内白蛋白损失达30%至50%。内皮作为血管内和组织间隙之间的屏障的能力取决于相邻内皮细胞之间结合的完整性。内皮细胞通过两种类型的细胞连接与邻近细胞结合：粘附连接（AJ）和紧密连接。除了大脑之外，AJ似乎是内皮细胞间结合以及通透性最重要的组成部分。血管内皮钙粘蛋白是AJ的主要成分。在小鼠体内施用血管内皮钙粘蛋白阻断抗体可增加心脏和肺部的血管通透性。轻度炎症刺激会导致血管内皮钙粘蛋白内化，从而削弱AJ并增加通透性，但保持内皮结构的完整性。更大的炎症刺激会导致内皮细胞分离，导致内皮细胞之间出现间隙并导致通透性显著增加。脓毒症和个别细胞因子已被证明可以通过破坏AJ来增加血管通透性。将人微血管内皮细胞与SCLS急性发作期间获得的患者血清一起孵育，导致AJ处的血管内皮钙粘蛋白定位减少，AJ完整性降低，微血管通透性增加。人微血管内皮细胞与静态血清一起孵育不影响AJ。作者推测，在毛细血管渗漏阶段，血浆中的可溶性因子增加了内皮通透性，导致毛细血管渗漏。尽管尚未在毛细血管渗漏综合征的其他原因中研究内皮细胞连接的改变，但这些疾病的常见临床表型表明了相似的分子病理生理学。 血流动力学表现 血管内富含蛋白质的液体流失导致血管内容量减少，导致肾素、血管紧张素和醛固酮系统二次激活；交感神经系统和加压素的释放。由此产生的钠和水潴留导致全身水肿和渗出性浆膜腔积液（图1）。当毛细血管渗漏突然发生且严重时，如SCLS、病毒性出血热、OHSS和蓖麻毒素中毒，可能会发生显著的血液浓缩。 该血液浓度可以作为毛细血管渗漏严重程度的指标。发病较慢或涉及血液系统的疾病不会表现出血液浓缩。在最严重的情况下，毛细血管渗漏综合征的所有原因都可能导致低血容量性休克（SCLS、HLH，分化综合征，职业健康安全综合症，出血热，植入综合症，蓖麻毒素,药物引起的毛细血管渗漏[OKT3，吉西他滨，白细胞介素-2,抗CD28抗体，利妥昔单抗]）。
图1毛细血管渗漏综合征的临床表现 （a）在静息状态下，毛细血管通透性正常，液体和蛋白质从血管内到细胞间隙的运动有限。（b）响应细胞因子，血管通透性增加。毛细血管通透性的增加促进富含蛋白质的液体从血管内移动到间隙空间。随后的血管内容量减少导致不同严重程度的低血压。低血压会导致肾脏灌注减少，严重时会导致肾前性急性肾损伤或急性肾小管坏死（ATN）。细胞因子本身也可能导致肾损伤。富含蛋白质的液体在组织间隙中积聚，导致全身凹陷性水肿、胸腔和腹腔积液、非心源性肺水肿和/或肺、胃和肠水肿和肌肉水肿的急性呼吸窘迫综合征（ARDS），这很少会导致横纹肌溶解症。容量复苏可以增加血管内容量，从而改善血压和肾功能。容量复苏还会扩大间质容量，从而可能加重全身水肿，增加积液，并加重肺、肠道和肌肉水肿。 肺部表现 胸腔积液本质上是渗出性的，已在毛细血管渗漏综合征的所有原因中得到证实。非心源性肺水肿也见于毛细血管渗漏综合征的严重病例。在SCLS的情况下，随着毛细血管通透性恢复正常，积聚在组织间隙中的液体被动员回血管内空间。对于在复苏过程中接受大量静脉输液的患者，一旦血压稳定，可能会出现危及生命的肺水肿。静脉液体复苏后的非心源性肺水肿也与出血热有关。在其他疾病中，非心源性肺水肿可能发生在病程早期或给予大量液体后。其他肺部表现包括HLH的肺出血和分化综合征，以及SCLS、HLH、OHSS中的急性呼吸窘迫综合征、移植综合征和药物引起的毛细血管渗漏综合征。虽然OHSS中可见胸腔积液和非心源性肺水肿，最常见的呼吸系统异常是由于大量腹水限制膈肌下降而导致的呼吸困难和轻度缺氧。这会导致呼吸功增加以及肺容量减少。 肾脏表现 AKI是毛细血管渗漏综合征的常见表现。AKI最常见的原因是血管内容量不足导致的肾前性原因，其次是ATN。其他疾病的动物模型表明细胞因子导致肾小管损伤。因此，除了低血压之外，细胞因子似乎也可能在毛细血管渗漏综合征中ATN的发展中发挥作用。在某些SCLS病例中，横纹肌溶解症的发生以及由此产生的肌红蛋白尿会导致ATN。肌红蛋白尿、血管内溶血伴血红蛋白尿以及罕见的皮质坏死是蛇咬伤患者发生AKI的其他原因。少数HLH患者会出现与肾病综合征相关的肾小球病变，而在VHF和蓖麻毒素中毒的患者中，在病程早期可能会短暂出现活性尿沉渣，提示轻度肾小球损伤（叠加在肾前性和急性肾小管坏死上）。除了血管内容量不足之外，OHSS中还可能出现紧张性腹水引起的腹腔间隔室综合征，并导致AKI。 其他系统 由于水肿发生在全身，因此大多数系统可能都会受到水肿累积的影响。然而，尚无关于毛细血管渗漏综合征其他器官系统的大数据集。SCLS患者可能会因肌肉水肿而出现横纹肌溶解症和筋膜室综合征。毛细血管渗漏患者常见腹痛、恶心和呕吐。SCLS病例中肠水肿的记录以及出血热患者的腹痛随着渐进性液体复苏而恶化的观察结果表明胃肠道水肿是毛细血管渗漏综合征中腹痛的介质。 鉴别诊断 中度至重度毛细血管渗漏综合征的表现通常与脓毒症和脓毒性休克难以区分。因此，对于怀疑患有毛细血管渗漏综合征的患者，通常需要进行经验性抗菌治疗。过敏性休克也是急性血流动力学崩溃的鉴别诊断，在SCLS的鉴别诊断中应予以考虑。最后，遗传性血管性水肿、获得性血管性水肿（C1抑制剂缺乏症）以及Gleich综合征（血管性水肿伴嗜酸性粒细胞增多）可表现为皮肤、上呼吸道和胃肠道水肿，并与毛细血管渗漏综合征相混淆。 治疗 1、液体管理：是毛细血管渗漏综合征治疗中最关键的要素（图2）。毛细血管渗漏患者的血流动力学特征可能不同，从血压稳定、灌注完整和液体超负荷到暴发性低血容量性休克。对于轻度低血压患者，血压通常对晶体形式的静脉输液有反应。在严重休克的患者中，血压可能对静脉输液仅有部分反应或无效。鉴于文献中毛细血管渗漏综合征患者数量较少，缺乏足够的证据来指导液体治疗的选择。案例研究尝试对晶体液无反应的患者进行白蛋白或血浆输注。 尽管白蛋白理论上是这些患者扩容的一个有吸引力的选择，但由于白蛋白从血管间隙持续流失，其疗效预计会减弱。高分子量淀粉，例如五淀粉（分子量，264kDa）和羟乙基淀粉（分子量，450kDa），理论上对于毛细血管渗漏患者来说是有吸引力的复苏液，因为它们的大小可能超过内皮缺陷的大小。2例SCLS患者的报告显示，10%五淀粉可成功增加中心静脉压和全身血压。2名患者中的1名患者尽管接受了9L生理盐水，但仍出现低血压，中心静脉压较低。随后她接受了五星淀粉治疗，使她的血流动力学正常化。另一份病例报告详细介绍了一名因先前入院期间进行大量液体复苏而有SCLS和下肢筋膜室综合征病史的患者。在第二次发作期间，服用羟乙基淀粉减少了晶体的需求并预防了液体超负荷的并发症。值得注意的是，与其他复苏液相比，羟乙基淀粉容量复苏与危重患者死亡率和AKI增加有关。 由于大量毛细血管渗漏患者在休克阶段死亡，因此高分子量淀粉的潜在益处可能超过难治性休克患者的风险。尽管已经进行了充分的容量复苏，但仍处于低血压的患者可以使用血管升压药，但考虑到这些患者休克的原因是血管内容量不足，预计升压药的效果较差。 毛细血管渗漏综合征患者在液体复苏期间发生非心源性肺水肿的风险很高。在一些患者中，由于间质液返回血管内空间，血压稳定后出现肺水肿。由于这些原因，提倡在容量复苏期间采取液体限制策略。最好通过推注液体来实现这一点，然后在进一步静脉注射液体之前重新评估血管内容量和肺部状态。一旦血压稳定一段时间，就应开始利尿治疗，以防止发生肺水肿。
图2 毛细血管渗漏综合征的治疗 （A）在严重毛细血管渗漏的情况下，内皮细胞与细胞之间的结合会受到明显破坏，导致富含蛋白质的液体大量流失到组织间隙中。低血压、休克和急性肾损伤（AKI）常常主导最初的临床表现。对于这些患者，首要任务是升高血压以优化器官灌注。最初的策略是静脉注射晶体，目的是提供优化血压的最小有效体积。提倡采用液体限制策略来限制间质液体积扩张。治疗持续性低血压的下一步是使用血管加压药。静脉注射25%白蛋白的试验是另一种选择，尽管其对于毛细血管严重渗漏的患者效果有限。对于那些在低充盈压的情况下仍患有难治性休克的患者，高分子量淀粉（例如羟乙基淀粉和五淀粉）可能有效地扩大血管内容积。在严重的情况下，可能需要有创和无创通气以及肾脏替代的支持治疗。如果可行，应尽快开始针对疾病的治疗以促进康复。（b）轻度毛细血管渗漏或重度毛细血管渗漏恢复期，内皮损伤较小，血压稳定。在这种情况下，液体超负荷症状占主导地位（例如，肺水肿、胸腔积液、急性呼吸窘迫综合征、全身水肿、腹水）。使用袢利尿剂去除容量是这些患者的一线治疗方法。对于血压处于边缘水平和液体超负荷的患者，袢利尿剂和25%白蛋白静脉注射的组合可能有助于清除血容量。利尿剂难治的AKI患者需要进行肾脏替代治疗。 2、利尿剂：对于血压稳定并出现液体超负荷迹象的患者，袢利尿剂是一线治疗。在一些血压处于临界值和液体超负荷但灌注完整的患者中，白蛋白和利尿剂的组合已成功地消除了容量。 3、肾脏替代治疗：发生AKI伴少尿的患者可能需要肾脏替代治疗。对于血流动力学不稳定的患者，连续肾脏替代优于间歇性血液透析。此外，对于患有明显全身性水肿的患者，连续肾脏替代疗法可能优于间歇性血液透析，以便更快速地控制液体超负荷。对于因大量腹水而出现血容量不足和呼吸窘迫的OHSS患者，腹腔穿刺术和胶体替代可以改善血流动力学并缓解呼吸窘迫。 4、类固醇疗法：除液体疗法外，类固醇疗法已证明对药物引起的毛细血管渗漏综合征、移植综合征、分化综合征、HLH和自身免疫性疾病有效。由于毛细血管渗漏综合征通常被认为是一种细胞因子介导的疾病，因此类固醇的益处可能与它们减少多种细胞因子表达的能力有关。 类固醇在某些毛细血管渗漏综合征病例中无效的原因尚不清楚。引起对类固醇无反应的毛细血管渗漏综合征的疾病可能是由于不受类固醇影响的内皮损伤物质所致。 5、静脉免疫球蛋白：对于SCLS患者，静脉注射Ig是目前最有希望的急性治疗和长期预防疗法。尽管数据有限且不存在指南，但现有数据表明，疑似患有SCLS的患者应立即开始静脉注射Ig。案例研究使用的剂量为每天1g/kg，持续2天。越来越多的数据表明，静脉注射Ig是预防SCLS复发复发的首选治疗方法，应向所有患者提供。最常用于预防的剂量是每月2g/kg静脉注射Ig。除了在活动性感染的HLH患者中使用静脉注射Ig之外，尚无关于静脉注射Ig在其他形式的毛细血管渗漏中的可用数据。 结论 多种疾病均可引起毛细血管渗漏综合征。每种疾病的常见病理生理异常是由于高细胞因子血症导致血管对蛋白质的通透性增加。来自SCLS的证据表明，内皮AJ的破坏可能是细胞因子增加血管通透性的机制。 血管通透性的增加导致富含蛋白质的液体从血管内流失到组织间隙，因此是由于血管内容量减少和间质体积扩张引起的体征和症状。轻度病例中，血管内液体流失会导致低血容量和肾前性氮质血症，而严重病例中则会出现低血容量性休克和AKI。液体在组织间隙内积聚，轻者可导致全身凹陷性水肿和内脏积液，重者可出现非心源性肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、横纹肌溶解症和肠道水肿。 在大多数情况下，AKI似乎是血容量不足和低血压的结果，尽管细胞因子诱导的损伤也可能很重要。在某些情况下，腹内高压、横纹肌溶解症、肾小球疾病也可能导致AKI。液体管理是毛细血管渗漏患者治疗中最重要的组成部分。在轻度毛细血管渗漏病例中，明智地使用复苏晶体液可以稳定血压并改善AKI，尽管液体可能导致进行性间质液积聚并导致随后的器官损伤。对于晶体液和升压药难以治疗的休克患者，尽管存在AKI风险，但高分子淀粉可能在容量复苏中发挥作用。 鉴于有发生危及生命的肺水肿和急性呼吸窘迫综合征的倾向，一旦血流动力学稳定，就应开始使用利尿剂。如果可行，需要进行疾病特异性治疗，以减少细胞因子的产生，从而逆转毛细血管渗漏。 类固醇对于多种引起毛细血管渗漏综合征的原因有效。对于任何出现脓毒症综合征的患者，考虑毛细血管渗漏综合征非常重要，特别是在无法识别明确的感染过程时。对这一问题的认识的提高将导致病例识别的增加，并最终更好地了解毛细血管渗漏综合征的发病机制和治疗。 参考文献（略） 温州明州康复医院简介
|
|
|
