滤泡调节T细胞五大功能

调控B细胞产生抗体的Tfh细胞数量异常增加会导致自身免疫性疾病，因此同时存在一种抑制性细胞群：滤泡调节T(follicular regulatory T cell,Tfr)细胞来维持正常免疫耐受。滤泡调节T细胞：起源、功能、定位

随着对Tfr细胞的进一步了解，小鼠模型和人体内Tfr亚群表征、活性和免疫调节功能的差异认识也逐渐细化。

chapter1：亚群分类和表征

人和小鼠Tfr细胞中，按照来源均可分为nTfr、iTfr和cTfr亚群。

• 自然Treg细胞的称为nTfr细胞；
• 来源于Th细胞形成的外周Treg(pTreg)也能在免疫后几天内形成一部分iTfr；
• cTfr细胞则指在体内长期存活的记忆样循环中的Tfr细胞。
  

（1）根据CD25分类的nTfr

nTfr	小鼠	人
表达	CD25- Tfr亚群下调FoxP3、Helios、CD103、GITR和Blimp1，上调Bcl6、CXCR5和PD-1。	CD25- Tfr亚群表达Helios+ BCL6hi CXCR5hi PD-1hi，表达水平与小鼠相似。
	CD25high Foxp3high亚群则表达额外的Treg效应分子如Entpd1、CTLA4、Icos和GZMB，并上调IL-10和CCR5的表达。	CD25high Foxp3high亚群表达高水平的FOXP3、Entpd1、TIGIT、OX40、GITR、HELIOS、BLIMP1、CTLA4和IL-17RA
		CD25+ nTfr细胞一般表达中等水平的CXCR5和PD1。
分布	CD25− nTfr亚群更多地分布在GCs内。	在CXCR5和PD1高表达的基础上，人CD25− TfR细胞可能与小鼠CD25− Tfr一样定位于GC内。
		CD25- Tfr细胞在人扁桃体中的出现频率明显低于小鼠。
	CD25+ nTfr亚群则主要分布在GCs周围的滤泡中。	CD25+ nTfr亚群主要定位在卵泡中。
细胞因子	Prdm1和IL-10主要由CD25+ nTfr细胞产生	CD25+ nTfr亚群也表达IL-10，但不是产生比例最高的亚群。
转化	在GC应答的早期阶段：IL-2可能是通过触发Blimp1转录因子，从而抵消Bcl6介导的nTfr细胞CXCR5和PD-1的上调传导，从而阻断CD25+ nTfr细胞转化和移动。	目前还不清楚是什么因素促使Tfh细胞转变为CD25hi Tfh细胞和iTfr细胞，可能是IL-2通过低亲和力的IL-2受体IL-2Rβ被Tfh细胞感知。
	在GC应答的后期阶段：IL-2下降，使得部分CD25+ nTfr→CD25- nTfr细胞，↑Bcl6+ CXCR5high PD-1high，同时转移到GC内分布。
	部分Tfr细胞上调Foxp3表达，下调IL-21产生相关的基因，从而进一步分化为iTfr细胞。

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（2）iTfr细胞

iTfr	小鼠	人
来源	在GC应答晚期，还有一部分CD25- Foxp3+ CD4+ T细胞积累，即Tfh来源的FoxP3+GC驻留T细胞，又称诱导的iTfr细胞。	类似小鼠
表达		均为FOXP3+ AIOLOS+ LAG3+ CD127−，表达KLRB1和CD3 8的水平高于其他滤泡T细胞亚群。
分布		在CXCR5和PD-1高表达的基础上，iTfr细胞在GCs中更丰富。
	大多数Tfr细胞是nTfr细胞。	iTfr亚群平均数量高于nTfr亚群。在儿童扁桃体中，iTfr克隆的数量大约是nTfr克隆的两倍。
细胞因子	下调IL-21表达	高表达IL-21和IL-10
	这部分细胞因子表达功能主要由nTfr产生。	iTfr细胞则同时表达PRDM1和IL-10，并且与人nTfr细胞相比，再次刺激后产生IL-10的细胞比例更高。

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（3）cTfr细胞

cTfr	小鼠	人
表达	CXCR5+ ICOSint FoxP3+	CD45RA− CXCR5+ FOXP3+，大多数cTfr细胞是HELIOS+ CD25+ CD127low
		与非滤泡Treg细胞相比，CD38在cTfr细胞上的表达有所上调。 由于人iTfr细胞也上调CD38，所以猜测cTfr细胞很可能包括记忆性iTfr细胞和nTfr细胞。
分布	cTfr细胞可在二次免疫激活时被招募到SLO卵泡和GC中。

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chapter2：功能活性

功能活性	小鼠	人
①Th/Tfh细胞增殖和细胞因子产生的调控	Tfr细胞抑制Th细胞的激活及其增殖。 Tfr细胞促进了共培养的B细胞和Tfh细胞的长期表观遗传变化，改变了它们的代谢调节，并减少了Glut1的表达。 加入IL-21可以逆转Tfr介导的Glut1表达减少。	类似小鼠
②抑制B细胞反应与PC的形成	TFR细胞可以在GC反应的高峰期直接抑制GC B细胞。该作用依赖于GC B细胞产生CCL3和Tfr对CCL3分泌细胞的趋化作用。	人cTfr细胞能够抑制Tfh细胞体外激活的B细胞和PC的形成，其效果与nTreg细胞相似。
	nTfr细胞可能有助于限制GC B细胞以直接接触依赖的方式产生抗体分泌细胞。Tfr细胞产生高度保守的神经素，可被GC B细胞直接摄取。	人Tfr细胞也产生神经素，类似小鼠Treg细胞，从而直接作用于GC B细胞。但其具体产生神经蛋白的亚群尚不明确。
③转铁蛋白受体细胞与自身免疫性疾病的关系	多种缺陷小鼠模型中都显示，Tfr缺陷小鼠会导致形成抗dsDNA抗体和系统性红斑狼疮(SLE)等自身免疫性疾病症状加重。在TFR细胞消融后，小鼠体内多种自身抗体上调。	不同疾病中，Tfr水平和疾病关系相反。
	一种假设是，Tfr细胞对GC表现出普遍的非特异性抑制，限制了从扩增和分化为效应细胞的B细胞克隆的选择，从而保留更多非外来抗原性B细胞。	负相关：在RA和SLE中，cTfr的频率都有增加和减少的报道。MS患者和重症肌无力患者的TFR细胞频率降低，重症肌无力患者的Tfr细胞与疾病的严重程度呈负相关。
		正相关：干燥综合征和强直性脊柱炎中，cTfr细胞频率增加与抗SSA/Ro、抗SSA/Ro自身抗体和轻微SGS的淋巴细胞浸润呈正相关。
④外源抗原特异性B细胞的正向调节	对免疫和感染的最佳B细胞反应需要Tfr细胞。	人CD38+ iTfr细胞与GC B细胞共培养时，比CD38- nTfr亚群在体外实验中产生的IgG和IgA显著增加。
		人cTfr细胞不支持B细胞在细胞培养中存活和产生抗体。
	目前仅确认IL-10对于GC B细胞循环和亲和力成熟是重要的。	IL-10介导的小鼠TfR细胞对GC B细胞的调节可能是非常不同的，因为表达IL-10的IL-25+nTfr细胞主要是自身抗原特异性的。
⑤调节IgE反应	Tfr细胞在调节IgE反应中可能扮演着相反的角色。	通过调节IL-10的产生； 通过神经素的直接调控。
	负向调节： 可能是通过转铁蛋白受体介导的抑制IL-13的表达，进而B细胞向IgE的转换； 以及通过nTfr细胞表达的神经素肽直接作用于B细胞。	例如，儿童血清中的IgE滴度与扁桃体CD25+ Tfh细胞呈负相关，与人类扁桃体中Tfr细胞的总体频率呈正相关。 同时，变应性鼻炎患者的cTfr细胞数量减少，经变应原免疫治疗后cTfr/cTfh比值恢复。
	正向调节： 当GCs参与IgE PB反应时，IL-10可能支持GC B细胞在亮区和暗区之间的循环； 同时支持变应原特异性B细胞的亲和力成熟来增强对外来抗原的IgG1和IgE应答。
	所有研究都表明Tfr缺陷伴随着总IgE的显著增加。

参考文献：

1.Sophia Sokolova, Irina L Grigorova, Follicular regulatory T cell subsets in mice and humans: origins, antigen specificity and function, International Immunology, Volume 35, Issue 12, December 2023, Pages 583–594, https:///10.1093/intimm/dxad031

2.Swanson RV et al. Antigen-specific B cells direct T follicular-like helper cells into lymphoid follicles to mediate Mycobacterium tuberculosis control. Nat Immunol. 2023 Apr 3. 

3.Le Coz C et al. Human T follicular helper clones seed the germinal center-resident regulatory pool. Sci Immunol. 2023 Apr 14;8(82):eade8162